研究課題
基盤研究(C)
1) Abによる神経毒性発現機序ならびに神経新生への作用の検討Ab42の22位のグルタミン酸残基をプロリン残基に置換することによりターン構造をとりやすくした変異体であるE22P-Ab42を合成し、Wt-Ab42との比較検討を行った。E22P-Ab42は濃度依存的かつ時間依存的に神経毒性を誘発し、その作用はWt-Ab42と比較して顕著に強いものであった。以上の結果より、Ab42誘発神経毒性には毒性コンホマーの形成が重要であることが示される。 Abによるニューロン新生への作用の詳細なメカニズムは完全に明らかとなってはいない。そこで、Abによるニューロン新生に対する作用をそのメカニズム解明を目的として検討を行った。Abにより、増殖している神経幹細胞数は増加したが、幼若ニューロン数および新生ニューロン数は減少した。Abは一過性のミクログリアの活性化を引き起こした。以上の結果より、Abは、ミクログリアの活性化を介し神経幹細胞の増殖を亢進するが、ニューロンへの分化を抑制することで、ニューロン新生を抑制することが示唆された。2) ニコチン性アセチルコリンの神経保護メカニズムの解析アストロサイトにおけるα７ニコチン受容体の機能について細胞内カルシウム濃度変化について検討したところ、ニコチン投与により細胞内カルシウム濃度上昇が観察された。しかし、アストロサイトにおける細胞内カルシウム濃度上昇の程度は小さく、かつゆっくりとしたものであり、ニューロンで観察されるものとは異なっていた。また、ニューロンで見られたニコチン受容体のアップレギュレーションについてアストロサイトにおいて検討を行ったところ、アストロサイトにおいてはニコチンにより４日間処置してもアップレギュレーションは引き起こされなかった。
3: やや遅れている
セロフェンド酸の神経保護作用機序の解明においては、Aβ毒性発現への抑制作用を検討する予定であったが、毒性発現機序の解析および神経新生への作用解析に時間がかかったため、現状では研究が進められていない。しかし、ニコチン性アセチルコリンの保護メカニズムに関して、グリア細胞での検討は予定通り進められた。本年度の遅れを来年度以降取り戻すように更なる検討を進める。
上述のとおり、少し研究計画よりも進行が遅れているのでより効率的に研究を進め、次年度中には予定通り進める予定である。特に、セロフェンド酸の定量法の確立ならびに結合タンパク質の同定には注力し、研究を遂行する予定である。さらに、神経突起伸長作用を有する化合物について検討をすすめる。
該当なし
すべて 2013 2012
すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 1件)
J Pharmacol Sci.
巻: 119 ページ: 30-39
10.1254/jphs.12047FP
Free Radic Biol Med.
巻: 53 ページ: 669-679
10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.021
Biochem Biophys Res Commun.
巻: 426 ページ: 94-99
10.1016/j.bbrc.2012.08.042
巻: 120 ページ: 105-111
10.1254/jphs.12143FP
ACS Chem Neurosci.
巻: 3 ページ: 674-681
10.1021/cn300033k
