ストレス性内臓知覚過敏における温度感受性受容体の役割：病態動物とヒトの標本の解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590118
• 研究機関: 城西国際大学
• 研究代表者: 堀江 俊治 城西国際大学, 薬学部, 教授 (50209285)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 潰瘍性大腸炎 / 機能性ディスペプシア / 食後不定愁訴症候群 / 病態モデル / TRPV1 / TRPA1 / 求心性一次知覚神経 / 知覚過敏性

研究実績の概要

機能性胃腸障害や炎症性腸疾患では消化管に異常な知覚過敏性（痛覚過敏性）が引き起こされる。この知覚過敏性は、外部刺激による知覚神経原性微小炎症や腸内細菌の浸潤に由来する微小炎症により、温度感受性受容体TRPチャネルの発現が増大するためではないかという作業仮説を立てこれを検証している。本年度は、正常実験動物消化管黄疸切片におけるTRPA1チャネルの局在を検討した。また、機能性ディスペプシア病態モデルの開発に着手した。
これらの研究成果の要点を以下の3点にまとめた。
1．正常実験動物の胃腸横断切片におけるTRPチャネル発現神経について免疫組織化学的な検討を行い、主にTRPV1とTRPA1が共発現している外来性・求心性一次知覚神経を豊富に観察した。その一方で、TRPA1が発現しTRPV1が発現していない一次知覚神経系の存在もはじめて明らかにした。TRPA1発現神経はしびれ感など知覚異常が報告されており、この知覚神経が潰瘍性大腸炎といった炎症性腸疾患の知覚過敏性において重要な役割を果たしていると推察された。
2．潰瘍性大腸炎病態モデルマウスから得られたTRPV1発現細胞について、フローサイトメーターを用いて免疫細胞の分子マーカーとの共発現を解析した。TRPV1 チャネル染色のために必要な細胞膜貫通処理の後TRPV1の存在は確認できたが、免疫細胞由来の表面抗原との共存を見出すことはできなかった。
3．正常マウスの胃運動に関しては動物個体レベルの検討を行い、胃運動減弱モデルを作成した。このモデルの胃運動抑制はイトプリドやアコチアミドなど消化管運動亢進薬の前投与によって回復した。このモデルは機能性ディスペプシア食後不定愁訴症候群の症状を反映するモデルであると仮定している。

研究成果

• [雑誌論文] Serotonin/5-hydroxytryptamine-3 receptors promote colonic inflammation via activation of substance P/neurokinin-1 receptors in dextran sulphate sodium-induced murine colitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Utsumi D, Matsumoto K, Amagase K, Horie S, Kato S.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 173 ページ: 1835-1849
  • DOI: 10.1111/bph.13482
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differences in the morphine-induced inhibition of small and large intestinal transit: Involvement of central and peripheral µ-opioid receptors in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Umemoto H, Mori T, Akatsu R, Saito S, Tashima K, Shibasaki M, Kato S, Suzuki T, Horie S
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 771 ページ: 220-228
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.12.033
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] L-cysteine/d,L-homocysteine-regulated ileum motility via system L and B°,+ transporter: Modification by inhibitors of hydrogen sulfide synthesis and dietary treatments. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamane S, Nomura R, Yanagihara M, Nakamura H, Fujino H, Matsumoto K, Horie S, Murayama T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 761 ページ: 471-479
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.07.042
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 温度感受性TRPチャネルアンタゴニスト活性を有するVoacangine型アルカロイドの探索・合成と構造活性相関研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北島満里子、寺田祐子、渡辺達夫、堀江俊治、高山廣光
  • 雑誌名: Med Chem News 巻: 25 ページ: 132-137
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Voacanga africana由来アルカロイドvoacangineの温度感受性TRPチャネルに対する活性・阻害作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 寺田祐子、堀江俊治、北島満里子、高山廣光、渡辺達夫
  • 雑誌名: 食品加工技術 巻: 35 ページ: 49-60
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ＴＲＰチャネルと内臓痛 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本健次郎、加藤伸一、堀江俊治
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 146 ページ: 233-235
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 漢方薬特有の臨床適用を薬理学的に翻訳する (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江俊治
  • 雑誌名: 漢方の臨床 巻: 62 ページ: 975-976
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 大建中湯の胃機能への作用を解析するために胃運動減弱モデル動物を開発するー弱い薬理作用を検出するためのひと工夫ー (2015)
  • 著者名/発表者名: 押 範之、田嶋公人、橋本和樹、今井拓、松本健次郎、堀江俊治
  • 学会等名: 第18回天然薬物研究方法論アカデミー・大子シンポジウム
  • 発表場所: 茨城県大子町
  • 年月日: 2015-08-07
• [学会発表] 覚醒下マウスにおける大建中湯の胃酸分泌抑制作用：カプサイシン受容体TRPV1 (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江俊治、松本健次郎、田嶋公人
  • 学会等名: 第43回日本潰瘍学会
  • 発表場所: 沖縄科学技術大学院大学
  • 年月日: 2015-06-19
• [学会発表] 大建中湯の消化管機能亢進作用とTRPチャネル (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江俊治
  • 学会等名: 第16回千葉消化管運動機能研究会
  • 発表場所: 千葉市
  • 年月日: 2015-06-04
  • 招待講演