新規網膜症予防・治療戦略創出のための標的分子特定を指向した網膜循環調節機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590122
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 石井 邦雄 北里大学, 薬学部, 教授 (90137993)
• 研究分担者: 中原 努 北里大学, 薬学部, 准教授 (10296519) ; 森 麻美 北里大学, 薬学部, 助教 (80453504)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 薬理学 / 微小循環 / 血管生物学 / 網膜循環 / 一酸化窒素 / 糖尿病

研究実績の概要

本年度は健常ラットを用いた正常時網膜循環調節機構に関して in vivo 網膜血管機能実験を，また糖尿病モデルラットを用いて網膜血管拡張機能障害に関与する因子の同定と予防薬の探索を試みた．
(1) 一酸化窒素 (NO) による網膜血管拡張機序の解明：ラット網膜血管において，NO はアラキドン酸カスケード-PGI2 産生経路及び電位依存性 K チャネル刺激を介して拡張反応を引き起こすが，他の機序の関与も考えられる．そこで gap junction 及び ATP 感受性 K チャネルの関与について，それぞれの阻害薬である [18β-glycyrrhetinic acid] 及び [glibenclamide] を用いて検討した．その結果，これら機序は NO による網膜血管拡張反応に関与しない可能性が高いことが明らかになった．
(2) 糖尿病の網膜血管障害に関与する因子の同定：糖尿病の血管障害に酸化ストレスの関与が報告されているため，糖尿病モデルラットの網膜における酸化ストレスの亢進について検討した結果，網膜神経組織中及び網膜細動脈に過酸化脂質 [4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE)] の発現が増大していた．また，4-HNE を健常ラットの硝子体内に投与すると，β2 アドレナリン受容体刺激薬 [salbutamol] 及び高コンダクタンス Ca 活性化 K チャネル開口薬 [BMS-191011] による網膜血管拡張反応が有意に減弱した．さらに，糖尿病発症直後から抗酸化物質 [ascorbic acid] を飲水投与すると，糖尿病モデルラットで観察される [salbutamol] による網膜血管拡張反応の減弱が抑制される傾向が示された．
本研究の成果を総合すると，酸化ストレス亢進に伴う 4-HNE などの眼内蓄積が，糖尿病における網膜血管拡張機能障害に関与している可能性がある．

研究成果

• [雑誌論文] Effect of long-term treatment of L-ornithine on visual function and retinal histology in the rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Mori A, Nakahara T, Morita M, Ishii K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 38 ページ: 139-143
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regression of retinal capillaries following N-methyl-D-aspartate-induced neurotoxicity in the neonatal rat retina. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asano D, Nakahara T, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: 93 ページ: 380-390
  • DOI: 10.1002/jnr.23492.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired retinal vasodilator response to acetylcholine in a rat model of NMDA-induced retinal degeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Hanada M, Sakamoto K, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 127 ページ: 211-216
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2014.12.014.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Preventive effects of rapamycin on inflammation and capillary degeneration in a rat model of NMDA-induced retinal injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nakahara T, Asano D, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 38 ページ: 321-324
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00631.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 4-Hydroxy-2-nonenal attenuates β2-adrenoceptor-mediated vasodilation of rat retinal arterioles. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Takei T, Sakamoto K, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 巻: 388 ページ: 575-582
  • DOI: 10.1007/s00210-015-1099-0.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] P2X7 receptor antagonists protect against N-methyl-d-aspartic acid-induced neuronal injury in the rat retina. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Endo K, Suzuki T, Fujimura K, Kurauchi Y, Mori A, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 756 ページ: 52-58
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.03.008.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms underlying dysfunction of retinal blood vessels in diabetic rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Sakamoto K, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: Nihon Yakurigaku Zasshi. 巻: 145 ページ: 70-73
  • DOI: 10.1254/fpj.145.70.
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rapamycin prevents N-methyl-D-aspartate-induced retinal damage through an ERK-dependent mechanism in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa A, Nakahara T, Kurauchi Y, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: 92 ページ: 692-702
  • DOI: 10.1002/jnr.23358.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the TRPV1 channel attenuates N-methyl-d-aspartic acid-induced neuronal injury in the rat retina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Kuroki T, Okuno Y, Sekiya H, Watanabe A, Sagawa T, Ito H, Mizuta A, Mori A, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 733 ページ: 13-22
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.03.035.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of mid-pregnant mice with KRN633, an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase, induces abnormal retinal vascular patterning in their newborn pups. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita A, Nakahara T, Abe N, Kurauchi Y, Mori A, Sakamoto K, Nagamitsu T, Ishii K.
  • 雑誌名: Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 巻: 101 ページ: 293-299
  • DOI: 10.1002/bdrb.21112.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-dependent changes in the severity of capillary degeneration in rat retina following N-methyl-D-aspartate-induced neurotoxicity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asami Y, Nakahara T, Asano D, Kurauchi Y, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Curr Eye Res. 巻: 30 ページ: 1-5
  • DOI: 10.3109/02713683.2014.933851.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-angiogenic effects of mammalian target of rapamycin inhibitors in a mouse model of oxygen-induced retinopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagasaki R, Nakahara T, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 37 ページ: 1838-1842
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00487
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of mTOR inhibition on normal retinal vascular development in the mouse. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagasaki R, Nakahara T, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Exp Eye Res. 巻: 129 ページ: 127-134
  • DOI: 10.1016/j.exer.2014.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of newborn mice with inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase induces abnormal retinal vascular patterning. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita A, Nakahara T, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 37 ページ: 1986-1989
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] エルカトニンのラット網膜循環に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森 麻美，須澤 弘典，坂本 謙司，中原 努，石井 邦雄
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: デザインクリエイティブセンター神戸（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] 4-ヒドロキシ 2-ノネナールはアドレナリン β2 受容体刺激薬によるラット網膜細動脈拡張反応を減弱させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 森 麻美, 武井 俊明, 坂本 謙司, 中原 努, 石井 邦雄
  • 学会等名: 第 88 回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] プロスタノイド EP2 受容体刺激薬の緑内障予防・治療薬としての可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 麻美，黒崎 航平，牛久保 裕子，坂本 謙司，中原 努，石井 邦雄
  • 学会等名: 第 34 回日本眼薬理学会
  • 発表場所: 長谷川国際会議場（岐阜県岐阜市）
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-14
• [学会発表] ラット網膜血管における gap junction を介した拡張機序の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 麻美，滑川 諒，坂本 謙司，中原 努，石井 邦雄
  • 学会等名: 第 130 回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 星薬科大学 百年記念館（東京都品川区）
  • 年月日: 2014-07-05