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コンドロイチン硫酸（CS）は、中枢神経系や骨・軟骨組織をはじめ、あらゆる組織の主要な細胞外マトリックス構成分子である。CSは障害を受けた成体脳において軸索再生を阻害する分子として振る舞う一方、神経突起の伸長を促進する分子としての一面も併せもつ。このような一見矛盾した働きは、CSの硫酸化構造の違いに起因すると考えられている。最近我々は、“高硫酸化CSを識別するCSレセプター”を世界ではじめて同定し、“CSがリガンドとして特定のレセプターの活性化を導きうる”という新しいコンセプトを打立てた。そこで、本研究では、神経再生医療への応用を指向したCSによる神経突起伸長制御機構の解明を目指し、機能的CSレセプター分子のさらなる探索とそれらにより発動するシグナル伝達経路の同定を目標に掲げた。
昨年度までに我々は、高硫酸化CSであるCS-DやCS-Eによって制御される神経突起の伸長過程に、高硫酸化CS-Eの受容体であるCNTN-1を含めた複数のCS受容体分子が関与していることを見出している。今回我々は、CS-DによるCS-E依存性の神経突起伸長促進作用の抑制がCNTN-1を介した神経細胞のCS-DおよびCS-Eに対する応答性の違いに起因することを見出し、CSの硫酸化をコントロールすることにより、神経突起伸長の制御が可能であることを裏付ける結果を得た。
また、高硫酸化CS-Eの機能解明を試みた過程で、CS-Eがエストゲン誘導性の骨形成過程に重要であることを明らかにした。さらに、神経損傷時や軟骨形成過程などにおけるCSの急激な発現量の増加に関わる新たなCS生合成機構を明らかにした。
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