| 研究課題/領域番号 |
24590147
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| 研究機関 | 帝京平成大学 |
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研究代表者 |
鈴木 英治 帝京平成大学, 薬学部, 教授 (40187753)
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| 研究分担者 |
石神 昭人 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (50270658)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | アルツハイマー / アミロイドベータ / 凝集阻害剤 / 繊維化阻害剤 / ベンゾフラン / グルコサミン酸 / ホスホン酸 / 有機合成 |
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| 研究実績の概要 |
神経細胞毒を示すAβ凝集体を特異的に認識する2-arylbenzofuran (BF) に、親水性部分を導入した新規Aβ凝集阻害剤候補化合物の合成を行い、これら合成化合物についてのThioflavin Tによるアミロイドβの凝集および繊維化の阻害作用を測定した。平成25年度の研究で初めて合成に成功した生体内で容易に切断されにくいグルコサミン酸とのアミド結合型の配糖体について、今年度はさらに糖ユニットの長さの最適化を行った。さらに生体内に多く存在するホスホン酸を水溶性官能基として利用できないかというアイデアに基づき、2-arylbenzofuran (BF) に、親水性部分として数種のホスホン酸誘導体を導入した新規化合物の合成を行った。これらの化合物についてアミロイドベータ凝集阻害能を測定したところ、グルコサミン酸を複数結合させた化合物に非常に強い活性があることが見出された。この結果については実際に電子顕微鏡で観察し、アミロイド繊維が形成されていないことの確認、さらにThioflavin Tによる蛍光測定と実際の電子顕微鏡による観察の間での強い相関関係が確認できている。さらにこの強い凝集阻害を示す化合物を用いて実際に繊維化したアミロイドβに添加したところ、その蛍光がなくなること、および実際に電子顕微鏡下でもアミロイド繊維が消失することを確認している。このことから、本研究で得た化合物は一旦生成してしまったアミロイドβ凝集体を分解することで、アルツハイマー病の根本的な治療薬につながる可能性があると考えられる。
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