多様性に富むＨＩＶの弱点を突くＰＴＭを標的とする新しい抗ＨＩＶ戦略構築研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590161
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 高宗 暢暁 熊本大学, イノベーション推進機構, 准教授 (60322749)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: HIV

研究実績の概要

本研究では、薬剤耐性HIV出現を回避し既存の抗HIV薬と作用機序が異なる新しい抗HIV戦略を構築するため、HIVの弱点と考えるHIV複製に必須で保存されたウイルスタンパク質の翻訳後修飾に着目した。HIVにおいて構造タンパク質Gagやアクセサリータンパク質Nefがミリストイル化を受け、これらの翻訳後修飾を受けない変異体はウイルス複製能力が消失もしくは著しい低下を引き起こすことが明らかになっている。このミリストイル化を触媒する酵素は宿主性のNミリストイルトランスフェラーゼ(NMT)である。NMTにはNMT1とNMT2の２種のアイソフォームが存在するが、本研究ではHIV複製に密接に関わることが知られているNMT1に着目した。NMT1と相互作用するタンパク質を探索した結果、NMT1がhnRNPA2/B1とRNAを介さずに結合することを見いだした。興味深いことに、NMT1はHIV RNAの発現レベルの上昇に関与し、一方hnRNPA2/B1はHIV RNAの発現レベルの低下に関与していることが明らかになった。NMTはHIV由来タンパク質(Gagタンパク質とNef)のNミリストイル化触媒酵素として、HIV複製に必須の宿主性因子として機能しているだけでなく、HIV RNAの発現レベルの上昇にも関与していることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Clearly different mechanisms of enhancement of short-lived Nef-mediated viral infectivity between SIV and HIV-1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Takamune N, Shoji S, Misumi S.
  • 雑誌名: Virol. J. 巻: 11 ページ: 222
  • DOI: 10.1186/s12985-014-0222-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dimerization of HIV-1 protease occurs through two steps relating to the mechanism of protease dimerization inhibition by darunavir. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Takamune N, Nirasawa T, Aoki M, Morishita Y, Das D, Koh Y, Ghosh AK, Misumi S, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 巻: 111 ページ: 12234-9
  • DOI: 10.1073/pnas.1400027111.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Essential cis Element in 5'UTR of Nef mRNA for Nef Translation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Harada K, Shoji S, Misumi S, Takamune N.
  • 雑誌名: Curr. HIV Res. 2014;12(3):213-9. 巻: 12 ページ: 213-9
  • DOI: 10.2174/1570162X12666140701092331
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) capsid protein at serine 16, required for peptidyl-prolyl isomerase (Pin1)-dependent uncoating, is mediated by virion-incorporated extracellular signal-regulated kinase 2 (ERK2). (2014)
  • 著者名/発表者名: Dochi T, Nakano T, Inoue M, Takamune N, Shoji S, Sano K, Misumi S.
  • 雑誌名: J. Gen. Virol. 巻: 95 ページ: 1156-1166
  • DOI: 10.1099/vir.0.060053-0.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bovine alpha-2-HS-glycoprotein functions as a booster antigen for efficiently stimulating humoral immune responses to CCR5 and SIVmac239 envelope glycoprotein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Otsubo Y, Yashiro S, Nozaki K, Matsuura K, Kiyonaga K, Mitsumata R, Takahashi Y, Masuyama M, Muneoka A, Takamune N, Shoji S, Misumi S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 443 ページ: 301-307
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.098.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] ERK2-HIV capsidタンパク質間相互作用を介する脱殻制御機構と新規抗HIV薬の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堂地 赳生、高宗 暢暁、三隅 将吾
  • 学会等名: 第28回 日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-05
• [学会発表] MAP kinase ERK2とHIV脱殻過程の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堂地 赳生、高宗 暢暁、三隅 将吾
  • 学会等名: 第62回 日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Transfer RNALys3のHIV-1粒子内への取込み阻害能を有するGAPDH分子認識機構と機能発現 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岸本 直樹、鬼塚 彩乃、伊賀 望、高宗 暢暁、庄司 省三、三隅 将吾
  • 学会等名: 第62回 日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Nef mRNAの5'UTRに存在するその効率的な翻訳に必須となるcis領域 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長峰 啓志郎、高宗 暢暁、庄司 省三、三隅 将吾
  • 学会等名: 第87回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] HIVアクセサリータンパク質Nefの効率的な翻訳に重要な因子の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長峰 啓志郎、高宗 暢暁、三隅 将吾
  • 学会等名: 第38回 タンパク質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13