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2014 年度 実施状況報告書

成長過程や身体機能の変化に伴う薬物体内動態変動要因の検索

研究課題

研究課題/領域番号 24590184
研究機関金沢大学

研究代表者

石崎 純子  金沢大学, 薬学系, 准教授 (60401890)

研究分担者 崔 吉道  金沢大学, 大学病院, 教授 (40262589)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2017-03-31
キーワードボリコナゾール / バルプロ酸 / メトトレキサート / 相互作用 / 薬物代謝 / トランスポーター / 体内動態
研究実績の概要

1.昨年度までのin vitro実験の結果より,ラットの週齢間でのVRCZの動態変動には,薬物代謝酵素のフラビン含有モノオキシゲナーゼ(FMO)とCYP3A2の関与が示唆された.そこで,VRCZ単独投与時(対照群),および,FMOあるいはCYP3A2阻害剤併用時のVRCZの血漿中濃度推移より,VRCZの消失の指標であるクリアランス(CL)を算出した.対照群と各種酵素阻害剤併用時のCLの差を,当該酵素のVRCZのCLに対する寄与として週齢間で比較した結果,CYP3A2の寄与は週齢間でほぼ等しく,FMOの寄与は4週齢で12週齢の1.6倍と高かった.以上より,ラットでのVRCZの体内動態の週齢差にはFMOが関与していることがわかった.
2.昨年度までの検討より,ラットの腸肝循環(EHC)は幼若ラットでは未発達で,成長に伴い完成されていくのではないか?また,このことがEHCを受けるVPAの体内動態の週齢差の要因となっているのではないか?と考えた.そこで,EHCを評価するため,VPAの主要代謝物であるグルクロン酸抱合体(VPAG)の胆汁排泄速度に対するMrp2阻害剤で免疫抑制剤のシクロスポリン(CsA)の影響を調べた.成熟ラット(12週齢)にVPAを点滴静注し定常状態としたときのVPAGの胆汁排泄速度は,CsA投与により約50%に低下した.今後,幼若ラットでも同様の検討を行い仮説の検証を行う.
3.TRを介した薬物間相互作用を調査・検証するため,「MTXの血清中濃度におよぼす併用薬の影響に関する調査」として承認された臨床試験を行った. MTX投与患者を消失遅延群と正常群に分類して併用薬を調査した結果,遅延群で併用率の高い薬物が4種類,このうちTRを介した未知の相互作用を誘発する可能性のある薬物が2種類あり,今後,詳細に検討していく.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

今年度の当初の予定では,昨年度確立したLC-MSによるVPAとVPAGの定量方法により血漿,尿,胆汁中のそれぞれの濃度を4週齢,12週齢で測定し比較する予定であった.血漿,尿については定量可能であったが,胆汁については夾雑物が多く,再度,前処理やLC-MSの条件検討が必要となった.このため,4週齢での結果が出せず,週齢間の比較ができなかった.

今後の研究の推進方策

1.今年度の結果より,成長に伴ってFMO活性が低下する可能性が示唆された.動物実験での研究成果を人と比較・考察するためには,幅広い年齢層で使用されている医薬品を選択する必要がある.このため,臨床においてFMOで代謝され医薬品が無いか,また,候補医薬品について臨床での使用状況(適応症,使用する患者集団,用法・用量など)の概要を調査する.以上の調査結果に基づき,前向き,または,後ろ向き臨床研究の計画・実施を目指す.
2.幼若ラットを用いて,VPAの胆汁排泄におよぼすCsAの影響を検討し,成熟ラットでの結果と比較し,Mrp2を介した胆汁排泄が成長に伴って変動するかを考察する.
3.「MTXの血清中濃度におよぼす併用薬の影響に関する調査」として承認された臨床試験を継続して行い,併用薬の有無だけではなく,がん種などの患者背景因子,MTXや併用薬の投与量・投与方法などの情報,各種検査値などを調査し,他の因子の関与についても検討する.並行して,相互作用の可能性のある2種の薬物について,ラットを用い相互作用の有無を検討する.

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [学会発表] ボリコナゾールの体内動態に関する研究-ラット週齢間での比較-2015

    • 著者名/発表者名
      石﨑純子 他
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸学院大学 他(兵庫県神戸市)
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [学会発表] シクロスポリンAによるバルプロ酸の体内動態への影響2014

    • 著者名/発表者名
      守作美咲、石﨑純子 他
    • 学会等名
      第24回日本医療薬学会年会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • 年月日
      2014-09-27 – 2014-09-28
  • [備考] 金沢大学 医薬保健学域 薬学類・創薬科学類 臨床薬物情報学研究室ホームページ

    • URL

      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/lab/joho.html

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公開日: 2016-05-27  

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