| 研究課題/領域番号 |
24590184
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
石崎 純子 金沢大学, 薬学系, 准教授 (60401890)
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| 研究分担者 |
崔 吉道 金沢大学, 大学病院, 教授 (40262589)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | ボリコナゾール / バルプロ酸 / メトトレキサート / 相互作用 / 薬物代謝 / トランスポーター / 体内動態 |
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| 研究実績の概要 |
１．昨年度までのラットでのin vitro実験の結果より，ラットの週齢間でのボリコナゾール（VRCZ）の動態変動には，薬物代謝酵素のフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）とCYP3A2の関与が示唆された．In vivo実験で，VRCZ単独投与時（対照群），および，FMOあるいはCYP3A2阻害剤併用時のVRCZのクリアランス（CL）を比較した結果，ラットでのVRCZの体内動態の週齢差にはFMOが関与していることがわかった．この結果がヒトでもいえるかを検証するため，ヒトでFMO活性を評価するための調査と臨床試験の計画・準備を行った．
２．昨年度までの検討より，ラットの腸肝循環（EHC）は幼若ラットでは未発達で，成長に伴い完成されていくこと，また，バルプロ酸（VPA）はEHCを受けるためVPAの体内動態の週齢差はEHCによることが示唆された．そこで，成長過程でのEHCの変動を評価するため，VPAの胆汁排泄を阻害することが知られている免疫抑制剤のシクロスポリン（CsA）による影響の週齢間での比較を計画した．成熟ラット（12週齢）では，CsA投与によりVPAの胆汁排泄速度が約50%に低下した．幼若ラット（4週齢）での検討は測定機器の故障によりできなかった．
３．昨年度までに行った臨床試験（後ろ向き調査）「メトトレキサート（MTX）の血清中濃度におよぼす併用薬の影響に関する調査」の結果より，強力ネオミノファーゲンシー（主成分：グリチルリチン酸）とビンクリスチンが，MTXの排泄を遅延させる可能性が示唆された．そこで，ラットを用いてMTXの体内動態におよぼす影響をMTX単独投与時とグリチルリチン酸あるいはビンクリスチン併用時で比較した．その結果，いずれの薬物もMTXの排泄を遅延させるが，特にグリチルリチン酸で相互作用が強く現れることが示唆された．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
今年度は当初の予定では，４週齢ラットでのVPAとそのグルクロン酸抱合体（VPAG）の血漿，尿，胆汁中濃度を測定し，すでに得られている１２週齢の結果と比較して成長過程でのVPAの体内動態変動要因を明らかにする予定であった．しかし，定量に使用する実験装置のLC/MSの故障によりVPAに関する検討を進めることができなかった．
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| 今後の研究の推進方策 |
１．動物実験での研究成果をヒトと比較・考察するためには，幅広い年齢層で使用されている医薬品を選択する必要がある．また，成長過程でのヒトのFMO活性の評価するためには，乳幼児，小児，成人，高齢者と広い年齢層からそれぞれまとまった症例数が必要となる．このため，本学附属病院受診患者の残余検体を用いてFMO活性（未変化体と代謝物の比より算出）を評価する臨床研究を計画しており，現在，定量検討など実施に向けた準備を行っている．準備が整い次第，臨床研究を申請し倫理審査委員会の承認を受けた後，実施する．
２．幼若ラットを用いて，VPAの胆汁排泄におよぼすCsAの影響を検討し，成熟ラットでの結果と比較し，Mrp2を介した胆汁排泄が成長に伴って変動するかを考察する．ただし，機器トラブルも想定し，LC/MSを使用せずHPLCでの定量が可能で，かつ，VPAと同様にEHCを受ける薬物のミコフェノール酸（MPA）についても準備を進め，VPAでの評価が困難な場合はMPAで考察する．
３．ラットでみられたグリチルリチン酸（GZ）によるMTXの排泄遅延メカニズムを明らかにするため，GZ併用時のMTXの尿中および胆汁中排泄の影響を調べる．GZおよびその代謝物のグリチルレチン酸（GA）の定量方法を確立する．GZの投与量を段階的に変え，そのときのGZあるいはGAの血漿中濃度を定量し，ラットでの仮説がヒトに適用できるかについて考察する．
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| 次年度使用額が生じた理由 |
バルプロ酸（VPA）の定量に使用する実験装置のLC/MSの故障により計画に遅れが生じた．このため，成果をまとめるに至っておらず，本年度に行う予定であった実験や論文投稿を来年度に行う必要が生じたため．
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| 次年度使用額の使用計画 |
実験用物品費として約20万円，英文校正など論文投稿のために約20万円，研究成果発表のため約10万円の支出を予定している．
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