ＥＮａＣ制御因子を分子標的としたフラボノイドによる食塩感受性高血圧抑制機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590283
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 新里 直美 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00237645)
• 研究分担者: 丸中 良典 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00127036) ; 細木 誠之 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員講師 (30433254) ; 中島 謙一 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40398392) [辞退] ; 宮崎 裕明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30360027) ; 横山 紀子 京都府立医科大学, 医学部, 博士研究員 (40112958)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ENaC / フラボノイド / プロテアーゼ活性

研究実績の概要

国内で4000万人以上にも上ると推定される高血圧患者の約４割が食塩感受性高血圧で、脳心血管障害と慢性腎臓病の発症・進展に深く関与すると考えられている．食塩感受性高血圧症は主に腎臓のNa+排泄機能異常と密接に関係しており、塩分過多により血中アルドステロン濃度は減少するが、遠位尿細管・皮質集合管でNa+再吸収を担う上皮型Na+チャネル（ENaC）の遺伝子発現・膜発現を制御するシステムが異常にコントロールされていることが一因であると考えられる．
我々は、これまでにDahl-salt sensitive rat (DS-rat：高食塩食摂取で高血圧を発症するモデル動物)を用いて、高食塩食を摂取したときにアルドステロンに対する応答が破綻しており、本来抑制されるべきときに腎臓での上皮型Na+チャネル(ENaC)を介したNa+再吸収が亢進して、容量性高血圧を発症することを見出すとともに、ケルセチンがENaC遺伝子発現を抑制して食塩感受性高血圧発症ラットで血圧上昇を有意に抑制することを見出している．このように、ケルセチンによる長期的な影響について明らかにした一方で、我々はケルセチンがアルドステロンにより亢進したENaCを介するNa+再吸収を短時間（１時間程度）で著しく抑制することも見出した．そこで、本研究では、ケルセチンの短期的な作用メカニズムを解明する目的で研究を推進したところ、ケルセチンはENaCの活性化に関与するプロテアーゼ活性を抑制的に制御するとともに、Na+/K+ ATPaseの活性を直接阻害することによりナトリウム再吸収の抑制に寄与する可能性を示唆する結果を得ており、ケルセチンによる新たな抑制メカニズムを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Insulin is involved in transcriptional regulation of NKCC and the CFTR Cl(-) channel through PI3K activation and ERK inactivation in renal epithelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sun H, Niisato N, Inui T, Marunaka Y.
  • 雑誌名: J Physiol Sci 巻: 64 ページ: 433-443
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct action of flavonoids, myricetin and quercetin, on epithelial Cl⁻ secretion: useful tools as regulators of Cl⁻ secretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sun H, Niisato N, Nishio K, Hamilton KL, Marunaka Y.
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 2014 ページ: 902735
  • DOI: 10.1155/2014/902735
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lowered extracellular pH is involved in the pathogenesis of skeletal muscle insulin resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayata H, Miyazaki H, Niisato N, Yokoyama N, Marunaka Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 445 ページ: 170-174
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] CALHMイオンチャネルの構造・機能の解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 樽野 陽幸，Zhong ming Ma，新里 直美，宮崎 裕明，加塩 麻紀子，孫 紅昕，Foskett J Kevin，丸中 良典.
  • 学会等名: 膜シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-11-26 – 2014-11-27
• [学会発表] A role of p38 on proteasome-dependent degradation of ENaC in aldosterone-stimulated renal epithelial A6 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Niisato N, Marunaka Y.
  • 学会等名: The 2nd International Symposium on Epithelial Barrier and Transport.
  • 発表場所: Shiga
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [学会発表] Involvement of insulin in transcriptional regulation of NKCC and CFTR Cl- channel through PI3K activation and ERK inactivation in renal epithelial A6 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sun Hongxin, Niisato N, Marunaka Y.
  • 学会等名: The 2nd International Symposium on Epithelial Barrier and Transport.
  • 発表場所: Shiga
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [学会発表] Regulation of epithelial Na+ channel (ENaC) trafficking by aldosterone. (2014)
  • 著者名/発表者名: Niisato N, Marunaka Y.
  • 学会等名: International Symposium on Renal Physiology Chinese Society of Physiology.
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2014-10-25 – 2014-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptional regulation of NKCC and CFTR Cl- channel through PI3K activation and ERK inactivation by insulin in renal epithelial A6 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sun Hongxin, Niisato N, Marunaka Y.
  • 学会等名: 第107回近畿生理談話会.
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-25 – 2014-10-25
• [学会発表] 上皮組織クロライドイオン分泌に寄与する電気的中性クロライドイオン輸送体活性の電気生理学的測定の新展開. (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹本 浩平、新里 直美、丸中 良典.
  • 学会等名: 第107回近畿生理談話会.
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-25 – 2014-10-25
• [学会発表] アルドステロンによるp38を介するNa+ 再吸収亢進における細胞内クロライドイオンの役割解明. (2014)
  • 著者名/発表者名: Niisato N, Marunaka Y.
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] 腎上皮細胞クロライドイオン輸送にかかわる電気的中性イオン輸送体活性の電気生理学的手法による検証. (2014)
  • 著者名/発表者名: 丸中 良典、笹本 浩平、新里 直美、西尾 恭介.
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] 上皮組織クロライドイオン分泌に寄与する電気的中性クロライドイオン輸送体活性の電気生理学的測定の新展開：数学的シミュレーション活用による新測定法の確立. (2014)
  • 著者名/発表者名: 丸中 良典、笹本 浩平、新里 直美.
  • 学会等名: 第13回肺サーファクタント分子病態研究会.
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-21
• [学会発表] 上皮組織における電気的中性クロライドイオン輸送体活性の電気生理学的機能測定の可能性：数理モデル活用による測定法の新展開. (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹本 浩平、新里 直美、丸中 良典.
  • 学会等名: 第9回京滋呼吸器リサーチフォーラム.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-05
• [備考] 京都府立医科大学細胞生理学教室HP
  • URL: http://kpum-molecular-cell-physiology.info/research/index.html