網膜変性疾患の発症における微量金属元素の役割の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590329
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 坂本 謙司 北里大学, 薬学部, 講師 (80317065)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 薬理学 / 中枢神経 / 網膜 / 網膜色素変性症 / 緑内障 / 網膜変性 / 神経細胞死

研究実績の概要

１．遺伝的網膜色素変性症モデルマウスに対する鉄キレーターの保護作用
遺伝的網膜色素変性症モデルマウスの1つであるC57BL/6J-Pde6anmf363/nmf363に鉄キレーターであるdeferasiroxを投与したところ，ピーナッツアグルチニンによって染色される錐体細胞の数の減少が抑制されることが分かった．Deferasiroxは，網膜色素変性症モデルマウスにおいて認められる視細胞外節と網膜色素上皮細胞の境界付近におけるtransferrinの発現の増加を抑制する傾向を示した．また，Deferasiroxは，網膜色素変性症モデルマウスの視細胞内節における発現を減少させる傾向を示した．加えて，Deferasiroxは，網膜色素変性症モデルマウスにおいて認められる酸化ストレスマーカーである8-OHdG陽性細胞数の外顆粒層における増加を抑制した．以上のことから，deferasirox の視細胞保護効果には，視細胞における鉄キレート作用とそれに引き続く酸化ストレスの軽減が関与している可能性があると考えられた．
２．NMDA誘発網膜神経傷害に対する鉄キレーターの保護作用
ラットの硝子体内にN-methyl-D-aspartic acid（NMDA）を投与することによって誘発した視神経節細胞の傷害に対し，鉄キレーターであるzinc-deferoxamineは保護作用を示した．NMDAは，網膜の視神経節細胞層におけるferritinの発現を増加させた．Zinc-deferoxamineは網膜の視神経節細胞層におけるferritinの発現をさらに増加させる傾向を示した．Zinc-deferoxamineは，NMDAにより誘発された8-OHdG陽性細胞数の視神経節細胞層および内顆粒層における増加を抑制した．以上のことから，zinc-deferoxamineの視細胞保護効果には，酸化ストレスの軽減が関与しているが，これらの作用にzinc-deferoxamineの鉄キレート作用が関与している可能性は低いものと考えられた．

研究成果

• [雑誌論文] Deferiprone protects against photoreceptor degeneration induced by tunicamycin in the rat retina (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Mori A, Nakahara T, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: Now Printing
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] P2X7 receptor antagonists protect against N-methyl-d-aspartic acid-induced neuronal injury in the rat retina. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Endo K, Suzuki T, Fujimura K, Kurauchi Y, Mori A, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. Jun 5;756:52-8. doi: 巻: 756 ページ: 52-58
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.03.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Preventive effects of rapamycin on inflammation and capillary degeneration in a rat model of NMDA-induced retinal injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nakahara T, Asano D, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 38 ページ: 321-324
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00631
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of long-term treatment of L-ornithine on visual function and retinal histology in the rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Mori A, Nakahara T, Morita M, Ishii K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 38 ページ: 139-143
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural and functional changes in retinal vasculature induced by retinal ischemia-reperfusion in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Hoshino M, Hoshino SI, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Exp Eye Res. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.exer.2015.02.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired retinal vasodilator response to acetylcholine in a rat model of NMDA-induced retinal degeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Hanada M, Sakamoto K, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 127 ページ: 211-216
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2014.12.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 4-Hydroxy-2-nonenal attenuates β2-adrenoceptor-mediated vasodilation of rat retinal arterioles. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Takei T, Sakamoto K, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 巻: 388 ページ: 575-582
  • DOI: 10.1007/s00210-015-1099-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regression of retinal capillaries following N-methyl-D-aspartate-induced neurotoxicity in the neonatal rat retina. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asano D, Nakahara T, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: 93 ページ: 380-890
  • DOI: 10.1002/jnr.23492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-dependent changes in the severity of capillary degeneration in rat retina following N-methyl-d-aspartate-induced neurotoxicity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asami Y, Nakahara T, Asano D, Kurauchi Y, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Curr Eye Res. 巻: 40 ページ: 549-553
  • DOI: 10.3109/02713683.2014.933851
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of newborn mice with inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase induces abnormal retinal vascular patterning. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita A, Nakahara T, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 37 ページ: 1986-1989
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of mTOR inhibition on normal retinal vascular development in the mouse. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagasaki R, Nakahara T, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Exp Eye Res. 巻: 129 ページ: 127-134
  • DOI: 10.1016/j.exer.2014.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-angiogenic effects of mammalian target of rapamycin inhibitors in a mouse model of oxygen-induced retinopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagasaki R, Nakahara T, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 37 ページ: 1838-1842
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00487
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of mid-pregnant mice with KRN633, an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase, induces abnormal retinal vascular patterning in their newborn pups. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita A, Nakahara T, Abe N, Kurauchi Y, Mori A, Sakamoto K, Nagamitsu T, Ishii K.
  • 雑誌名: Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 巻: 101 ページ: 293-299
  • DOI: 10.1002/bdrb.21112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the TRPV1 channel attenuates N-methyl-D-aspartic acid-induced neuronal injury in the rat retina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Kuroki T, Okuno Y, Sekiya H, Watanabe A, Sagawa T, Ito H, Mizuta A, Mori A, Nakahara T, Ishii K.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 733 ページ: 13-22
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.03.035
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rapamycin prevents N-methyl-D-aspartate-induced retinal damage through an ERK-dependent mechanism in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa A, Nakahara T, Kurauchi Y, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: 92 ページ: 692-702
  • DOI: 10.1002/jnr.23358
  • 査読あり
• [学会発表] Zinc-deferoxamineはラットNMDA誘発網膜神経傷害を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本 謙司，鈴木 太子，牛久保 裕子，森 麻美，中原 努，石井 邦雄
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: デザイン・クリエイティブセンター神戸（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] ラット網膜において鉄キレート薬zinc-deferoxamineはNMDA誘発神経傷害を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本 謙司，鈴木 太子，牛久保 裕子，森 麻美，中原 努，石井 邦雄
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-13
• [学会発表] マウスNMDA誘発網膜傷害モデルにおいてapelin-36はAPJ受容体刺激を介さずに神経保護作用を示す (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本 謙司，村上 雄太，牛久保 裕子，森 麻美，中原 努， 石井 邦雄
  • 学会等名: 第131回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 横浜市立大学（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] High Mobility Group Box 1の網膜神経傷害作用の機序の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本 謙司，水田 綾，奥脇 達也，牛久保 裕子，森 麻美，中原 努，石井 邦雄
  • 学会等名: 第34回日本眼薬理学会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜県岐阜市）
  • 年月日: 2014-09-14
• [学会発表] Sodium Hydrosulfide, a donor compound of Hydrogen Sulfide, Attenuates N-methyl-D-aspartate-induced Neuronal Injury in the Rat Retina (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenji SAKAMOTO，Yuka SUZUKI，Yuki KURAUCHI，Asami MORI，Tsutomu NAKAHARA，Kunio ISHII
  • 学会等名: The 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014)
  • 発表場所: Cape town, South Africa
  • 年月日: 2014-07-16
• [学会発表] カルシトニン類のオキサリプラチン誘発末梢神経障害改善作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木 学一，森 麻美，中原 努，坂本 謙司，石井 邦雄
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 星薬科大学（東京都品川区）
  • 年月日: 2014-07-05
• [備考] 北里大学薬学部分子薬理学教室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/molpharm/