| 研究課題/領域番号 |
24590337
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
高橋 英夫 近畿大学, 医学部, 教授 (60335627)
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| 研究分担者 |
中村 恭子 近畿大学, 付置研究所, 助教 (10512197)
劉 克約 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (40432637)
西堀 正洋 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50135943)
丹羽 淳子 近畿大学, 医学部, 講師 (60122082)
大島 佳奈 近畿大学, 医学部, 助手 (60278653)
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| キーワード | high mobility group box1 / SHR / 高血圧症 / 抗HMGB1抗体 |
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| 研究概要 |
・High mobility group box1(HMGB1)は、免疫応答に大きく関与していることが近年の研究で明らかになった。申請者らは、HMGB1が脳梗塞、くも膜下出血、アテローム性動脈硬化症などの生活習慣病の原因因子で、抗HMGB1抗体でこれらを抑制できることを報告した(Liu, Takahashi et al. FASEB J 2007: Zhang, Takahashi et al. Stroke 2011: Bobik, Takahashi et al. Circulation 2009)。また、これらの疾患の抗体療法として特許成立させた(特許第3876325号: 脳梗塞抑制剤、特許第3882090号/脳血管攣縮抑制剤)。
・申請者らは、HMGB1の高血圧症の病態生理への関与についてはまだ明らかではないので、ヒト本態性高血圧症のモデル動物として高血圧症自然発症ラット(spontaneously hypertensive rat; SHR)、脳卒中易発症SHR(stroke-prone SHR, SHRSP)、悪性SHRSP (malignant SHRSP,M-SHRSP)の高血圧症自然発症モデル動物3系統を用いて検討してきた。
・抗HMGB1抗体投与量を変えて、投与群とコントロール抗体投与群との2群で比較検討した結果、両群で血圧上昇の程度に差が見られなかったが、血圧上昇の際に見られる脳出血の組織所見に差が見られた。その後の研究でHMGB1が血管障害を誘導する機序を解明することが出来た。継続して抗HMGB1抗体に加えて、障害誘導因子を検証する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
① 高血圧症自然発症モデル動物3系統を用いた検討の結果、HMGB1が血圧上昇の際に見られる脳、肝臓、腎臓における出血などに関与することがわかった。特に、脳卒中後の生存に関与することを示唆する結果を得た。
② 本モデルを用いた長期観察では、HMGB1は脳神経再生を誘導して生存率を向上させていることがわかったが、その作用機序としてマクロファージのフェノタイプである、M2マクロファージを介する再生が関与していることがわかった。
③ 共同研究グループで、抗HMGB1抗体にかわる、HMGB1の作用を調節しうる化合物開発が出来た(PCT/JP2013/64779)。
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| 今後の研究の推進方策 |
①抗HMGB1抗体の量や投与法を変えて、抗HMGB1抗体投与群とコントロール抗体投与群との2群で比較検討し、両群で血圧上昇について比較検討する。
②脳、肝臓、腎臓における出血などの組織所見の変化について解析を続ける。
③HMGB1が脳神経再生を誘導して、生存率を向上させることについてさらに検討する。M2マクロファージの関与を中心とした検証をする。
④HMGB1が血管障害を誘導する機序の探求研究で新発見した高血圧誘導因子の関与を検討する。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
次年度使用額は納期のずれで生じたもので、実験計画に基づく実験を継続中であり、使用予定である。
組織所見の変化について解析をするために、モデル動物、Western用試薬、抗体、ELISA等を購入する。また、関連する研究者との情報交換会を行い、研究を円滑に進めたい。
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