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2014 年度 実績報告書

ウイルス挿入変異法で同定されたエピゲノム制御因子による疾患発症機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 24590346
研究機関金沢大学

研究代表者

鈴木 健之  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30262075)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードがん遺伝子 / 挿入変異 / がん分子標的 / エピジェネティクス
研究実績の概要

レトロウイルス感染発がんモデルマウスを用いて、腫瘍の発症および悪性進展過程に関連する遺伝子群の探索を進め、新しい候補としてヒストンやDNAのメチル化修飾に関与する酵素の遺伝子を同定してきた。
ヒストンH3の4番目のLys(H3K4)の脱メチル化酵素KDM5Bは、様々な種類のがんで高発現が見られ、がん細胞の浸潤および上皮間葉転換(EMT)を促進する活性をもつことを既に報告してきた。しかし、KDM5Bの発現をノックダウンしても、TGF-betaなど外部刺激によるEMTの誘導は阻害できないことがわかった。そこで今回、EMTにおいてH3K4と同様に重要なH3K27のメチル化制御に関わる酵素の役割を解析した。PRC2(Polycomb repressive complex-2)は、H3K27のメチル化を担う酵素複合体であり、EZH2メチル化酵素およびSUZ12、EED、RBBP4/7のコアコンポーネントから構成される。私達は、これらの構成因子のうちH3K27me3修飾を認識するEEDタンパク質だけが、TGF-beta刺激によるEMTプロセスで発現誘導されることを見いだした。EEDの発現をノックダウンすると、PRC2のH3K27メチル化活性が低下し、転写抑制的クロマチン構造の誘導が阻害されることによって、EMTに重要なE-cadherinやmicroRNA-200ファミリー遺伝子の発現抑制が解除され、TGF-betaによるEMT誘導がブロックされることが示された。さらに私達は、PRC2コアコンポーネント以外にも、PRC2複合体をクロマチンにリクルートする役割を担うJARID2タンパク質が、TGF-beta刺激によるEMTプロセスで顕著に発現誘導されることを見つけた。JARID2の発現をノックダウンすると、PRC2の標的遺伝子へのリクルートが阻害されて、標的遺伝子の発現抑制が解除され、TGF-betaによるEMT誘導がブロックされることが示された。このように、PRC2によるヒストンH3K27のメチル化の制御が、TGF-betaなどの外部刺激によるEMTの進行に極めて重要であることが示された。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2014 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] EED regulates epithelial-mesenchymal transition of cancer cells induced by TGF-beta.2014

    • 著者名/発表者名
      Oktyabri D, Tange S, Terashima M, Ishimura A and Suzuki T.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 453 ページ: 124-130

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2014.09.082.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] JARID2 is involved in Transforming Growth Factor-beta-induced epithelial-mesenchymal transition of lung and colon cancer cell lines.2014

    • 著者名/発表者名
      Tange S, Oktyabri D, Terashima M, Ishimura A and Suzuki T.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 9 ページ: e115684

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0115684.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Screening of histone modifying enzymes involved in cancer malignancies.2014

    • 著者名/発表者名
      Ishimura A, Tange S, Oktyabri D, Terashima M and Suzuki T.
    • 学会等名
      第37回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [学会発表] EED regulates epithelial-mesenchymal transition of cancer cells induced by TGF-beta.2014

    • 著者名/発表者名
      Tange S, Oktyabri D, Terashima M, Ishimura A and Suzuki T.
    • 学会等名
      第37回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [学会発表] Functional characterization of histone demethylases in the process of epithelial-mesenchymal transition of cancer cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T, Tange S, Oktyabri D, Terashima M and Ishimura A.
    • 学会等名
      第73回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-09-25 – 2014-09-27
  • [学会発表] A Role for PLU1 on epithelial-mesenchymal transition in cancer cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Tange S, Enkhbaatar Z, Terashima M and Suzuki T.
    • 学会等名
      平成26年度がん若手研究者ワークショップ
    • 発表場所
      蓼科グランドホテル
    • 年月日
      2014-09-03 – 2014-09-06
  • [学会発表] A role for KDM5B on epithelial-mesenchymal transition in cancer cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Tange S, Enkhbaatar Z, Terashima M and Suzuki T.
    • 学会等名
      The 9th International Symposium of Institute Network.
    • 発表場所
      大阪大学銀杏会館
    • 年月日
      2014-06-19 – 2014-06-20
  • [備考] 金沢大学がん進展制御研究所機能ゲノミクス研究分野

    • URL

      http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/department/mccb/11.html

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公開日: 2016-06-01  

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