| 研究課題/領域番号 |
24590348
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
武井 佳史 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70362233)
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| 研究分担者 |
門松 健治 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80204519)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | siRNA / アテロコラーゲン / 癌治療 / MCP-1 / drug delivery / コラーゲン受容体 |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、静脈注したsiRNA・アテロコラーゲン複合体がマウスに惹起した炎症部位の炎症性マクロファージ、あるいは癌細胞をヌードマウス皮下に移植して造成した皮下移植腫瘍(xenograft)の腫瘍細胞に対して、特異的に導入・取り込まれるメカニズム・分子機序を解明することを目的とする。
今年度は、コラーゲン受容体(CRs)のノックアウトマウスに対し、炎症惹起や前立腺癌移植を施し、病巣の疾患責任細胞へのsiRNA・アテロコラーゲン複合体のデリバリー量の変化、RNAi効果や薬効に及ぼすCRsの影響を検討した。
Alpha1-beta1インテグリンのノックアウトマウスを用いて、①遅延型アレルギー接触性皮膚炎モデル、②皮下移植癌の疾患モデルを作成した。siRNAの標的遺伝子として、対炎症疾患ではMCP-1、対癌ではVEGFに対する各siRNAをアテロコラーゲンと複合体化し、i.v.投与した。Alpha1-beta1インテグリンのノックアウトマウスにおいて、siRNAの取り込み量が少量ながらも有意に減少した。細胞表面のAlpha1-beta1インテグリン分子がsiRNA・アテロコラーゲン複合体の細胞内への取込に関係することが示唆された。遅延型アレルギー接触性皮膚炎モデルにおいて、siRNAの標的遺伝子MCP-1の発現が、また、皮下移植癌モデルにおいては、siRNAの標的遺伝子VEGFの発現が、ノックアウトマウスで抑制された。以上、癌細胞が発現するAlpha1-beta1インテグリン、或いは炎症性マクロファージが発現する同分子が、siRNA・アテロコラーゲン複合体の細胞内への取込メカニズムに重要な役割を果たしていることが示唆された。
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