| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病発症の物質基盤であるアミロイドβペプチド（Aβ）は細胞外において重合沈着し、アミロイド斑と呼ばれる不溶性の蓄積物を形成する。アルツハイマー病脳では細胞外ヘパラン硫酸糖鎖が重合Aβと複合体を形成し、ミクログリア細胞貪食によるアミロイド斑除去を阻害していると考えられている。申請者らは以前、アルツハイマー病モデルマウスを用いて、脳内アミロイド斑に蓄積するヘパラン硫酸糖鎖が細胞外スルファターゼSulf-2により分解されることを報告した（Hosono-Fukao, AmJPathol 2012）。本研究は、Aβに結合するヘパラン硫酸糖鎖がin vivoでSulf-2により分解され得るか、それに付随するアミロイド斑除去が促進されるかを明らかにする事を目的とする。我々はアルツハイマー病モデルマウス脳凍結切片を用いた実験から、活性型Sulf-2発現によるアミロイド斑Aβ貪食作用の促進を明らかにした。 活性型Sulf-2遺伝子の上流にloxP 配列で挟まれたSTOP配列カセットをトランスジーンに含むトランスジェニックマウス系統の作製に成功した。Creマウスとの交配の結果、コンディショナルに脳内のある種細胞でSulf-2を発現するダブルトランスジェニック系統を得ることに成功した。また、当該マウスとアルツハイマーモデルAPP-Tgとの交配によりトリプルトランスジェニックマウスを作製した。交配を継続し加齢育成を行っている。アルツハイマー病脳病変の解析、アミロイド斑の蓄積量測定、Aβ量の測定などを行い評価継続している。本研究は順調に進展し予定通り遂行された。
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