パターン認識受容体の切断により糖尿病血管合併症を制御する

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590375
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 准教授 (20313637)
• 研究分担者: 山本 博 金沢大学, その他部局等, 理事 (00115198)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: RAGE / 可溶型RAGE / shedding

研究実績の概要

糖尿病血管合併症の発症進展にはadvanced glycation end-products (AGE)とその膜型受容体receptor for AGE (RAGE)の相互作用が関わる。しかし、RAGEにはRNAスプライシングによって産生される内在性分泌型RAGE(endogenous secretory RAGE, esRAGE)も存在し、膜型RAGEも細胞外領域切断酵素(ectodomain sheddases)によって可溶型RAGE(soluble RAGE, sRAGE)になりうる。このような可溶型RAGEはデコイ受容体として病態の発症進展に抑制的に働く。従って、shedding機構を増強し、膜型RAGEを減らしsRAGE量を上昇させることは糖尿病血管合併症に対して抑制的に働くと考えられる。本研究ではRAGE shedding誘導の薬剤・化合物のスクリーニングをScreen-Well@FDA Approved Drug Library (2 mg/mL) BML-2841J Version 1.6Jを用いて行った。1次スクリーニングにおいて約640種類のうち102種類の薬剤・化合物に絞り込んだ。続いて、濃度依存性をみる2次スクリーニングにおいて46種類、さらにsRAGEの測定において最終的に6種類にまで絞りこむことができた。動物実験において、比較的短時間で効果が評価できる炎症性腸疾患モデルを用いて検証を行った結果、1つの化合物でsRAGE産生の亢進と膜型RAGE 発現の低下、炎症性サイトカイであるTNFaとMCP-1の低下、病理学的な炎症像の改善を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Enzymatic and non-enzymatic post-translational modifications linking diabetes and heart disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Yamamoto H
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 6(1) ページ: 16-17
  • DOI: 10.1111/jdi.12248
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emphysema requires the receptor for advanced glycation end products triggering on structural cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Waseda K, Miyahara N, Taniguchi A, Kurimoto E, Ikeda G, Koga H, Fujii U, Yamamoto Y, Gelfand EW, Yamamoto H, Tanimoto M, Kanehiro A.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 52(4) ページ: 482-491
  • DOI: 10.1165/rcmb.2014-0027OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE mediates the interactivation of nAChRs in sympathetic neurons during high glucose conditions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chandna AR, Baskaran MN, Chang C, Pennington PR, Mousseau DD, Yamamoto Y, Campanucci VA.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 41(3) ページ: 341-351
  • DOI: 10.1111/ejn.12795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61(4) ページ: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombomodulin modulates dendritic cells via both antagonism of high mobility group protein B1 and an independent mechanism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Takagi T, Chelakkot-Govindalayathila AL, Taguchi O, Roeen Z, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Gabazza EC, Morser J.
  • 雑誌名: Allergology Int 巻: 63(1) ページ: 57-66
  • DOI: 10.2332/allergolint.13-OA-0595
  • 査読あり
• [雑誌論文] HMGB1 and RAGE mediate airway sensitization to inhaled allergens. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ullah MA, Loh Z, Gan WJ, Zhang V, Yang H, Li JH, Yamamoto Y, Schmidt AM, Armour CL, Hughes JM, Phipps S, Sukkar MB.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 134(2) ページ: 440-450
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.12.1035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maltitol endows foods with lower 3-deoxyglucosone content and less RAGE agonism as a sweetener against sucrose. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuretani A, Kawamura R, Munesue S, Yamamoto Y, Honda J, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Glycative Stress Res 巻: 1(2) ページ: 25-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycyrrhizin inhibits traumatic brain injury in rats by reducing HMGB1-RAGE interaction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuma Y, Liu K, Wake H, Liu R, Nishimura Y, Hui Z, Teshigawara K, Haruma J, Yamamoto Y, Yamamoto H, Date I, Takahashi HK, Mori S, Nishibori M.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 85 ページ: 18-26
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.05.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] cAMP ameliorates inflammation in macrophages by modulation of receptor for advanced glycation end-products. (2014)
  • 著者名/発表者名: Motoyoshi S, Yamamoto Y, Munesue S, Igawa H, Harashima A, Saito H, Han H, Watanabe T, Sato H, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 463(1) ページ: 75-82
  • DOI: 10.1042/BJ20140084
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Longistatin secreted with tick saliva blocks RAGE. (2014)
  • 著者名/発表者名: Anisuzzaman, Hatta T, Miyoshi T, Mtsubayashi M, Islam MK, Alim MA, Anas MA, Hasan MM, Matsumoto Y, Yamamoto Y, Yamamoto H, Fujisaki K, Tsuji N.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 124(10) ページ: 4429-4444
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of RAGE by tumor macrophages promotes angiogenesis in gliomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chen X, Zhang L, Zhang IY, Liang J, Wang H, Ouyang M, Wu S, da Fonseca ACC, Weng L, Yamamoto Y, Yamamoto H, Natarajan R, Badie B.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 74(24) ページ: 7285-7297
  • DOI: 10.1158/0008-5472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sivelestat sodium hydrate inhibits neutrophil migration to the vessel wall and suppresses hepatic ischemia-reperfusion injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Tajima H, Miyashita T, Nakanuma SI, Makino I, Hayashi H, Nakagawara H, Kitagawa H, Fushida S, Fujimura T, Saito H, Munesue S, Yamamoto Y, Ohta T.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 59(4) ページ: 787-794
  • DOI: 10.1007/s10620-013-2963-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of energy metabolism in the pathogenesis of bile duct lesions in primary biliary cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Kakuda Y, Sato Y, Ikeda H, Shimoda S, Yamamoto Y, Inoue H, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: 67(5) ページ: 396-402
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201815
  • 査読あり
• [学会発表] Antitumor Effect Of Zaltoprofen For Pigmented Villonodular Synovitis Cells With PPARγ Activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Yamamoto N, Shirai T, Hayashi K, Nishida H, Tanzawa Y, Kimura H, Yamamoto Y, Tsuchiya H.
  • 学会等名: 2015 AAOS Annual Meeting
  • 発表場所: ラスベガス
  • 年月日: 2015-03-24
• [学会発表] 代謝内分泌からみたスンクスのおもしろさ (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第9回スンクス研究会
  • 発表場所: 神戸女子大学ポートアイランドキャンパス
  • 年月日: 2015-03-20
  • 招待講演
• [学会発表] Functional interplay between the leukotriene B4 receptor BLT1 and RAGE (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichiki T, Koga T, Okuno T, Saeki K, Yamamoto Y, Sakaguchi M, Yokomizo T.
  • 学会等名: 1.6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators (PLM2015)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] メイラード反応による糖化ストレスと生活習慣病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第49回日本食生活学会
  • 発表場所: ITビジネスプラザ武蔵（金沢）
  • 年月日: 2014-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] 脳血管保護因子としての内在性分泌型RAGEの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水有、山本靖彦、原島愛、棟居聖一、林康彦、北尾康子、堀修、山本博
  • 学会等名: 第24回日本メイラード学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [学会発表] 内在性分泌型RAGEの血液脳関門を越えてデコイ受容体としての神経細胞保護作用を発揮する (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水有、山本靖彦、原島愛、棟居聖一、大石正博、林康彦、北尾康子、堀修、山本博
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] 糖化反応と細胞応答さらにその制御系 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第9回グルコサミン研究会・研修会
  • 発表場所: 順天堂大学医学部
  • 年月日: 2014-08-08
  • 招待講演
• [学会発表] 膵β細胞のレプチンシグナル不全はRAGEの発現誘導を介して膵β細胞疲弊に関わる (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦、韓冬、棟居聖一、山本博
  • 学会等名: 第14回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-06
• [図書] 10.日本食生活学会誌 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦,棟居聖一
  • 総ページ数: 237-240
  • 出版者: 日本食生活学会
• [図書] 金沢大学十全医学会雑誌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦「
  • 総ページ数: 8-12
  • 出版者: 金沢大学十全医学会
• [図書] 日本薬理学会雑誌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦，山本博
  • 総ページ数: 10-13
  • 出版者: 日本薬理学会
• [図書] アンチ・エイジング医学 特集今後期待される新規バイオマーカー (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦, 後藤久典, 山本博
  • 総ページ数: 45-50
  • 出版者: 日本抗加齢医学会
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系血管分子生物学ホームページ
  • URL: http://biochem2.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 金沢大学脳・肝インターフェースメディシン研究センターホームページ
  • URL: http://brainliver.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] 線維化判定方法 (2015)
  • 発明者名: 山本靖彦 （他7名）
  • 権利者名: 山本靖彦 （他7名）
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2015-027050
  • 出願年月日: 2015-02-15
• [産業財産権] オキシトシントランスポーター (2014)
  • 発明者名: 山本靖彦 （他5名）
  • 権利者名: 山本靖彦 （他5名）
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-255721
  • 出願年月日: 2014-12-18
• [産業財産権] オキシトシン検出のためのサンプルの前処理方法 (2014)
  • 発明者名: 山本靖彦 （他5名）
  • 権利者名: 山本靖彦 （他5名）
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-255756
  • 出願年月日: 2014-12-18