血管構築細胞の低酸素誘導性形質転換の分子機序の解明

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24590381
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 冨田 修平 鳥取大学, 医学部, 教授 (00263898)
• 研究分担者: 玉置 俊晃 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (80179879)
• キーワード: 低酸素応答 / 血管内皮細胞 / 肺高血圧症 / HIF / 血管リモデリング

研究概要

本研究課題では、血管内皮細胞(EC)のHIFシグナルがもたらす血管構築細胞の機能的・形態的変化についてその分子機構の解明を目指す。具体的には、独自開発のEC特異的HIF-1α/β遺伝子欠失およびHIF-1α/HIF-2α過剰発現マウスにおける肺高血圧症（PH）モデルを用いた血管再構築の形態学的・分子機能学的解析を進める。そのために、ECおよび血管平滑筋細胞(SMC)を可視化標識したレポーターマウスを確立して生体レベルでの細胞系譜別形態・機能の評価系を構築する。また、EC特異的HIF過剰発現マウスのPHモデルを用いて、病態モデルにおけるECのHIFシグナルネットワークの解析を通してECのHIFシグナルを介する血管再構築に必須な標的分子群を抽出してその詳細な分子機構を明らかにする。
平成２５年度は、引き続き前年度作製したTagを搭載したHIF過剰発現マウスの表現型解析を進めるとともに、病態モデルの血管再構築に関連するHIFシグナル標的分子群の同定を試みるために、マウス肺組織からECの単離作業を進めてきた。作製した遺伝子改変マウスの表現型について、虚血皮弁モデルを作製してECにおけるHIF-2aの役割について報告した（Morimoto et al., PRS-GO in press 2014）。現在単離したEC を用いた発現解析の予備実験を行っている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

一昨年７月より、新しい職場での研究活動を行っているが、研究室の立ち上げに時間がかかり、実験動物の準備を含め、実験スケジュールをスムーズに進めることが出来なかった。

今後の研究の推進方策

実験動物とモデル作製用機器も準備が進んでおり、本研究で作製した遺伝子改変動物を用いて、高速シーケンサーを利用してPHモデルにおける血管内皮細胞のHIFの標的遺伝子の発現とその意義について進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Prostatic ischemia induces ventral prostatic hyperplasia in the SHR; possible mechanism of development of BPH. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Tsounapi P, Oikawa R, Shimizu S, Honda M, Sejima T, Kinoshita Y, Tomita S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 22 ページ: 3822
  • DOI: 10.1038/srep03822.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deletion of hypoxia-inducible factor-1α in adipocytes enhances glucagon-like Peptide-1 secretion and reduces adipose tissue inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kihira Y, Miyake M, Hirata M, Hoshina Y, Kato K, Shirakawa H, Sakaue H, Yamano N, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K, Ikeda Y, Tsuchiya K, Tamaki T, Tomita S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(4) ページ: e93856
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smooth muscle cell-specific Hif-1α deficiency suppresses angiotensin II-induced vascular remodelling in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imanishi M, Tomita S, Ishizawa K, Kihira Y, Ueno M, Izawa-Ishizawa Y, Ikeda Y, Yamano N, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1093/cvr/cvu061
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-2α/ARNT complex regulates hair development via induction of p21Waf1/Cip1 and p27Kip1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Tomita S, Imanishi M, Kihira Y, Ikeda Y, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1096/fj.13-244079
  • 査読あり
• [雑誌論文] The aryl hydrocarbon receptor and glucocorticoid receptor interact to activate human metallothionein 2A. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Shirakawa H, Tomita S, Tohkin M, Gonzalez FJ, Komai M.
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 273(1) ページ: 90-99
  • DOI: 10.1016/j.taap.2013.08.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ARNT-STAT3 axis regulates the differentiation of intestinal intraepithelial TCRαβ⁺CD8αα⁺ cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Maekawa Y, Kataoka K, Ishifune C, Nishida J, Arimochi H, Kitamura A, Yoshimoto T, Tomita S, Nagahiro S, Yasutomo K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 ページ: 2112
  • DOI: 10.1038/ncomms3112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Olmesartan ameliorates urinary dysfunction in the spontaneously hypertensive rat via recovering bladder blood flow and decreasing oxidative stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Saito M, Oiwa H, Ohmasa F, Tsounapi P, Oikawa R, Dimitriadis F, Martin DT, Satoh I, Kinoshita Y, Tomita S.
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn 巻: 33(3) ページ: 350-357
  • DOI: 10.1002/nau.22405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of macrophage-derived hypoxia-inducible factor (HIF)-1α as a mediator of vascular remodelling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Kurobe H, Sugasawa N, Kinoshita H, Higashida M, Matsuoka Y, Yoshida Y, Hirata Y, Sakata M, Maxfield MW, Shimabukuro M, Takahama Y, Sata M, Tamaki T, Kitagawa T, Tomita S.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 99(4) ページ: 705-715
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary iron restriction inhibits progression of diabetic nephropathy in db/db mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Enomoto H, Tajima S, Izawa-Ishizawa Y, Kihira Y, Ishizawa K, Tomita S, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 304(7) ページ: F1028-1036
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00473.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitrosonifedipine ameliorates angiotensin II-induced vascular remodeling via antioxidative effects. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakurada T, Ishizawa K, Imanishi M, Izawa-Ishizawa Y, Fujii S, Tominaga E, Tsuneishi T, Horinouchi Y, Kihira Y, Ikeda Y, Tomita S, Aihara K, Minakuchi K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 巻: 386(1) ページ: 29-39
  • DOI: 10.1007/s00210-012-0810-7
  • 査読あり