血管構築細胞の低酸素誘導性形質転換の分子機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590381
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 冨田 修平 鳥取大学, 医学部, 教授 (00263898)
• 研究分担者: 玉置 俊晃 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (80179879) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 血管内皮細胞 / 低酸素応答 / 肺高血圧症 / 転写因子 / HIF / 微小環境 / 酸化ストレス / 活性酸素

研究実績の概要

本研究課題では、血管内皮細胞(EC)のHIFシグナルがもたらす血管構築細胞の機能的・形態的変化についてその分子機構の解明を目指す。具体的には、独自開発のEC特異的HIF-1α/β遺伝子欠失およびHIF-1α/HIF-2α過剰発現マウスにおける肺高血圧症（PH）モデルを用いた血管再構築の形態学的・分子機能学的解析を進める。そのために、ECおよび血管平滑筋細胞(SMC)を可視化標識したレポーターマウスを確立して生体レベルでの細胞系譜別形態・機能の評価系を構築する。また、EC特異的HIF過剰発現マウスのPHモデルを用いて、病態モデルにおけるECのHIFシグナルネットワークの解析を通してECのHIFシグナルを介する血管再構築に必須な標的分子群を抽出してその詳細な分子機構を明らかにする。
平成２６年度は、引き続き作製したTagを搭載したHIF過剰発現マウスの表現型解析を進めるとともに、低酸素および薬剤（monocrotalineあるいはSU5416）を用いたマウス肺高血圧症モデル動物の解析を施行した。まず酸素濃度１０％低酸素環境下で４週間飼育した本変異マウスの解析を行ったところ対照群に比較して右室左室心筋重量比の解析において有意な変化は認められなかった。EC機能障害を伴う薬物投与モデルも追加作製して現在施行中である。また、長期間低酸素条件に暴露された野生型マウスより肺組織のECをソーティングにより単離して、長期低酸素環境に暴露されることによるECの形質変化について網羅的遺伝子解析を施行し現在解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Spontaneously hyperactive MEK-Erk pathway mediates paradoxical facilitation of cell proliferation in mild hypoxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto L, Yagi Y, Hatano A, Kawazoe K, Ishizawa K, Minakuchi K, Tomita S, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1850 ページ: 640-646
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2014.12.006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpressed HIF-2α in Endothelial Cells Promotes Vascularization and Improves Random Pattern Skin Flap Survival. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morimoto A, Tomita S, Imanishi M, Shioi G, Kihira Y, Izawa-Ishizawa Y, Takaku M, Hashimoto I, Ikeda Y, Nakanishi H, Tamaki T.
  • 雑誌名: Plast Reconstr Surg Glob Open 巻: 7 ページ: e132
  • DOI: 10.1097/GOX.0000000000000083. eCollection 2014 Apr
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deletion of hypoxia-inducible factor-1α in adipocytes enhances glucagon-like peptide-1 secretion and reduces adipose tissue inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kihira Y, Miyake M, Hirata M, Hoshina Y, Kato K, Shirakawa H, Sakaue H, Yamano N, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K, Ikeda Y, Tsuchiya K, Tamaki T, Tomita S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 4 ページ: e93856
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093856. eCollection 2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Smooth muscle cell-specific Hif-1α deficiency suppresses angiotensin II-induced vascular remodelling in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imanishi M, Tomita S, Ishizawa K, Kihira Y, Ueno M, Izawa-Ishizawa Y, Ikeda Y, Yamano N, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 102 ページ: 460-468
  • DOI: 10.1093/cvr/cvu061. Epub 2014 Mar 12
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HIF-2α/ARNT complex regulates hair development via induction of p21(Waf1/Cip1) and p27(Kip1). (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Tomita S, Imanishi M, Kihira Y, Ikeda Y, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 28 ページ: 2517-2524
  • DOI: 10.1096/fj.13-244079. Epub 2014 Mar 5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prostatic ischemia induces ventral prostatic hyperplasia in the SHR; possible mechanism of development of BPH. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Tsounapi P, Oikawa R, Shimizu S, Honda M, Sejima T, Kinoshita Y, Tomita S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 22 ページ: 3822
  • DOI: 10.1038/srep03822.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Pathophysiological responses to hypoxia in vascular remodeling by hypoxia-inducible factor-1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Tomita
  • 学会等名: The 11th WORLD CONGRESS of the International Society fro ADAPTIVE MEDICINE
  • 発表場所: Yonago, Japan
  • 年月日: 2015-05-27 – 2015-05-30
  • 招待講演
• [備考] 鳥取大学医学部分子薬理学分野HP
  • URL: http://www.med.tottori-u.ac.jp/molpharm/6020.html