転写に共役したＤＮＡ傷害に起因する新規乳癌発症機構の解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590388
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 桑原 一彦 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫学部, 室長 (10263469)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 乳癌 / ＤＮＡ傷害 / エストロゲン

研究実績の概要

２）乳腺上皮細胞の増殖、分化に及ぼす「転写共役型ＤＮＡ傷害」の影響
平成２４年度に解析したように、乳癌細胞株ＭＣＦ７細胞でＧＡＮＰの発現を低下させ、エストロゲンで刺激すると、コントロール細胞に比べてＤＮＡ傷害が過剰に誘導される。ＧＡＮＰノックダウン細胞は増殖速度が低下し、ＴＵＮＥＬ陽性細胞が増加した。このことが乳腺特異的ＧＡＮＰ欠損マウスで認める乳腺組織構築異常と関連することが強く示唆された。平成２６年度に所属機関を異動したことで、遺伝子改変マウスを用いた研究を予定通り遂行することができず、乳腺特異的ＰＣＩＤ２欠損マウスにおける乳腺の組織解析をさらに進めることができなかった。
３）ＧＡＮＰが制御する乳癌発症に関与する分子（群）の確定
ＧＡＮＰが制御する分子として乳癌発症の観点からＢＲＣＡ２に着目し、ＧＡＮＰがＢＲＣＡ２を転写レベルで制御していることを確認した。ＧＡＮＰ欠損はＢＲＣＡ２ ｍＲＮＡの核外輸送に異常を認めず、どのように調節しているかは今後の解析が必要である。予備実験では、ＧＡＮＰがＢＲＣＡ２ ｍＲＮＡの安定化に関わるという結果が得られている。
４）ヒト乳癌臨床検体におけるＧＡＮＰタンパク発限低下の原因の探索
抗ＧＡＮＰ抗体を用いた熊本大学乳腺内分泌外科４１６症例の免疫組織染色の結果、ＧＡＮＰが独立予後因子であることが明らかとなった。また４０例の乳癌組織を解析したところ、ＧＡＮＰ ｍＲＮＡのスプライシング異常を約２５％で認めた。遺伝子転写に伴うスプライシング異常がＧＡＮＰタンパク発現低下の一因として考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] JNK regulatory molecule G5PR induces IgG autoantibody- producing plasmablasts from peritoneal B1a cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kitabatake, Miho Soma, Tianli Zhang, Kazuhiko Kuwahara, Yoshimi Fukushima, Takuya Nojima, Daisuke Kitamura, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 194 ページ: 1480-1488
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1401127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological evaluation of the diversity of cells susceptible to H5N1 virulent avian influenza virus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haru Ogiwara, Fumihiko Yasui, Keisuke Munekata, Asako Takagi-Kamiya, Tsubasa Munekata, Namiko Nomura, Futoshi Shibasaki, Kazuhiko Kuwahara, Nobuo Sakaguchi, Yoshihiro Sakoda, Hiroshi Kida, Michinori Kohara
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 184 ページ: 171-183
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pcid2 inactivates developmental genes in human and mouse embryonic stem cells to sustain their pluripotency by modulation of Eid1 stability. (2014)
  • 著者名/発表者名: Buqing Ye, Zhonghua Dai, Benyu Liu, Rui Wang, Chong Li, Guanling Huang, Shuo Wang, Pengyan Xia, Xuan Yang, Kazuhiko Kuwahara, Nobuo Sakaguchi, Zusen Fan
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 32 ページ: 623-635
  • DOI: 10.1002/stem1580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of anti-CD47 antibody-mediated phagocytosis with macrophages against primary effusion lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Goto, Yuki Kojima, Kouki Matsuda, Ryusho Kariya, Manabu Taura, Kazuhiko Kuwahara, Hirokazu Nagai, Harutaka Katano, Seiji Okada
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 50 ページ: 1836-1846
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2014.03.004
  • 査読あり
• [学会発表] 散発性乳癌におけるDSS1高発現はBRCA2の発現変化とは無関係に患者予後因子となる (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦、岩瀬弘敬、葛島清隆、阪口薫雄
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] The role of mammalian TREX2 complex in sporadic breast cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Kuwahara
  • 学会等名: BIBMC 2014
  • 発表場所: Bandung, Indonesia
  • 年月日: 2014-09-18 – 2014-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA2安定化因子DSS1の発現上昇は非遺伝性散発性乳癌における予後因子である (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦、阪口薫雄
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: TKPガーデンシティ仙台
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27