家族性アミロイドポリニューロパチーのダブルヒト化モデルマウスによる治療実験

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590404
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 李 正花 熊本大学, 生命資源研究支援センター, 特任助教 (80398239)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 家族性アミロイドポリニューロパチー / マウスモデル / CHF5074 / アミロイド

研究実績の概要

平成26年度に実施した研究の成果は、以下のとおりである。
１．CHF5074短期投与実験：CHF5047投与によりヒト化マウス（Rbp4hRBP4/RBP4;TtrhVal30/hVal30とRbp4hRBP4/RBP4;TtrhMet30/hMet30）の血中ヒトTTR量が上昇することがわかった。その上昇したものは、ヒトTTR　4量体であることを明らかにした。さらに、pH4.0の酸性環境或は6Mウレアの存在下では、CHF5047投与群は、投与しないコントロール群より、血中ヒトTTR　4量体の解離速度が遅いこと、つまりCHF5074が安定性を増加させ、血中量が増加することを明らかにした。この結果をFEBS Letters.に発表した。
２．長期投与実験：0ppm、125ppmおよび375ppmの３種類濃度の餌を、４つの遺伝子型を持つマウス系統（Rbp4hRBP4/RBP4;TtrhVal30/hVal30マウス、Rbp4hRBP4/RBP4;TtrhVal30/hMet30マウス、Tg(6.0-hTTR Met30)マウス、Ttr-/-:Tg(6.0-hTTR Met30マウス)への投与実験を行い、投与後１年、１年半、２年のマウスを解剖し、脳、心臓、肝臓、胃、小腸、大腸、腎臓、脾臓、骨格筋、坐骨神経の組織切片を作製し、コンゴレッド染色をおこなった。現在、アミロイド沈着を病理学的に解析しているところであるが、ダブルヒト化モデルでは、坐骨神経でのアミロイド沈着を世界で初めて観察した。また、それぞれの個体から血清を採取し、血液生化学的な検査を行ったが、CHF投与による異常は認められなかった。

研究成果

• [雑誌論文] CHF5074 (CSP-1103) stabilizes human transthyretin in mice humanized at the transthyretin and retinol-binding protein loci. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mu, Yanshuang; Jin, Shoude; Shen, Jingling; Sugano, Aki; Takaoka, Yutaka; Qiang, Lixia; Imbimbo, Bruno P; Yamamura, Ken-Ichi; Li, Zhenghua
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 589 ページ: 849-856
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.02.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり