| 研究課題/領域番号 |
24590407
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
中村 和裕 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10327835)
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| 研究分担者 |
田中 優子 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00533233) [辞退]
中里 洋一 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10106908) [辞退]
伊古田 勇人 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90420116)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | ポリグルタミン |
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| 研究実績の概要 |
ポリグルタミン病と呼ばれる神経変性疾患ではそれぞれの原因蛋白内に伸長したポリグルタミン鎖が認められる。それぞれの疾患特異的な機序によって神経変性が進行すると思われるが、本研究課題においては、ポリグルタミン病に共通する伸長したポリグルタミン鎖そのものによる小脳変性への寄与を調べることを目的とした。昨年度は、原因蛋白の配列を持たない純粋な６９個のポリグルタミン鎖を小脳プルキンエ細胞、網膜特異的に発現するトランスジェニックマウス(polyQマウス)の表現型を解析し、polyQマウスでは生後３か月の段階でプルキンエ細胞および網膜神経細胞の広範な脱落がみられたことを報告した。
本年度は、polyQマウスの表現型解析を更に進めた。生後９か月の老齢polyQマウスでは更に神経細胞死が進行し、すべてのプルキンエ細胞が死滅していることが明らかとなった。６９個のポリグルタミン鎖の神経細胞死に対する寄与をトランスジェニック以外の実験系で証明するために、アデノ随伴ウイルスにより６９個のポリグルタミン鎖をプルキンエ細胞特異的に発現させるコンストラクトを正常マウスの小脳にインジェクションした。このマウスにおいてもトランスジェニックマウスと同様にほぼ全てのプルキンエ細胞が死滅していた。ポリグルタミン病の神経細胞では原因たんぱくの凝集がみられるが、polyQマウスにおいても生後２週の段階でポリグルタミン凝集体がプルキンエ細胞に見られた。また、微小管を安定化する薬剤をpolyQマウスに投与することにより、小脳の一部でプルキンエ細胞死の割合が減少したことから、polyQマウスにおけるプルキンエ細胞死の機序の一部に微小管に対する作用が関与している可能性が示唆された。
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