| 研究実績の概要 |
Epidermal growth factor receptor (EGFR) 遺伝子変異陽性（EGFR mutant）肺腺癌の多くは、EGFR阻害薬に一旦は高感受性を示すものの最終的には薬剤耐性を獲得する。この獲得耐性にはEGFR T790M変異などの遺伝子異常が関与していることが広く知られているが、我々は遺伝子異常に因らない２つのEGFR阻害薬抵抗性機構として、１．癌細胞と細胞外基質との接着、２．癌細胞自身の上皮間葉転換 に着目した。
１．を解明するため我々はin vivoの環境により近いと想定されるMatrigelを用いた３次元培養系を導入した。結果として３次元培養系で維持されたEGFR mutant肺腺癌細胞も浮遊培養された癌細胞と比較するとEGFR阻害薬が誘導するapoptosisに抵抗性であることが確認された。その原因を探索したところ、浮遊状態から３次元環境にEGFR mutant肺腺癌細胞を移すと僅か6時間でNF-κB signalingを抑制するIκBの発現が激減し、NF-κB signalingが亢進することを見出した。よって３次元培養系で維持されたEGFR mutant肺腺癌細胞が示すapoptosis抵抗性には、３次元培養状態でのみで確認されるNF-κB signalingの亢進が一定の役割を果たしていると推定された。
２．に関してはEGFR変異陽性でありながらEGFR非依存性に生存可能な細胞が2種類のEGFR mutant肺腺癌細胞株 (HCC827, HCC4006) に内在していることを見出しgefitinib resistant (GR) cellと命名した。GR cellsは上皮間葉転換を起こし、癌幹細胞マーカーCD44を発現していた。さらにGR cellsにはautophagyが活発に生じていることを見出した。
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