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2013 年度 実施状況報告書

治療抵抗性ヒトがん幹細胞特異的免疫応答機構の基礎的検討

研究課題

研究課題/領域番号 24590449
研究機関札幌医科大学

研究代表者

廣橋 良彦  札幌医科大学, 医学部, 助教 (30516901)

キーワードがん幹細胞 / DNAJB8 / OR7C1 / 大腸がん / 腫瘍抗原
研究概要

本研究において治療抵抗性を示すがん幹細胞に対する免疫応答の解析を進めている。これまで、我々は細胞傷害性T細胞(CTL)ががん幹細胞を有効に傷害することを示してきた。当該年度において、我々が同定した新規がん幹細胞抗原分子、DanJ homolog, superfamily B, member 8 (DNAJB8) にコードされる、CTLが認識する抗原ペプチドの同定に成功した (Cancer Sci 2014)。すなわち、DNAJB8のアミノ酸配列を元に、HLA-A24結合モチーフを有するペプチドをデザイン、合成した。当該合成ペプチドを用いて、HLA-A24陽性健常者末梢血から分離した CD8 陽性T細胞を複数回刺激した。その結果、DNAJB8ペプチド特異的に反応するCTLクローンの樹立に成功した。DNAJB8ペプチド特異的CTLクローンは、ヒト大腸がん細胞株 (HT29) からSide Population (SP) 細胞として分離されたヒト大腸がん幹細胞を有意に認識、傷害した。また、HT29を移植した免疫不全マウスにDNAJB8 特異的CTLクローンを移入すると、有意な抗腫瘍効果を認めた。これらの結果は、本研究課題であるヒトがん幹細胞特異的免疫療法の臨床応用への橋渡しの第一歩といえる。すなわち、HLA-A24拘束性DNAJB8由来抗原ペプチドは、がん幹細胞標的ペプチドワクチン療法に直接応用可能と考えられるからである。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒトがん幹細胞標的免疫療法の臨床応用を現実化する上で、ヒトがん幹細胞抗原分子にコードされる抗原ペプチドの同定が必須である。以前の我々の検討では、がん幹細胞関連抗原であるDNAJB8が免疫原性を示し、免疫療法の標的となりうる可能性をマウス遺伝子ワクチンの実験系で示した(Cancer Res 2012)。しかしながら、DNAJB8にコードされるヒトHLAに提示される抗原ペプチドは不明であった。本研究期間内に、DNAJB8にコードされる抗原ペプチドの同定および、ヒト腫瘍細胞移植免疫不全マウスにおける抗腫瘍効果を確認出来た事により、臨床応用への第一歩を踏み出せたと考える。

今後の研究の推進方策

現在、がん幹細胞関連抗原分子として、DNAJB8およびOR7C1の2分子の解析を進めている。DNAJB8にコードされる抗原ペプチドの同定に成功した為、今後はDNAJB8抗原ペプチドに対する免疫応答が、がん患者においてどの程度みられるか検討する。すなわち、がん患者末梢血から分離した末梢血単核球を用いて、DNAJB8抗原ペプチドに対する免疫応答を確認する。DNAJB8抗原ペプチド、HLA-A24複合体テトラマーを合成し、DNAJB8ペプチド特異的CTLプリカーサーを検出する。また、ELISPOT法も用いてDNAJB8ペプチド反応性を確認する。OR7C1に関しては、抗原ペプチド候補を同定はしているが、論文報告には至っていない。今後OR7C1抗原ペプチドを論文報告し、ヒトがん患者における免疫応答の確認を行いたい。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Heat shock protein DNAJB8 is a novel target for immunotherapy of colon cancer-initiating cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Morita R, Nishizawa S, Torigoe T, Takahashi A, Tamura Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Sokolovskaya A, Kochin V, Kondo T, Hashino S, Asaka M, Hara I, Hirohashi Y, Sato N.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 105 ページ: 389-395

    • DOI

      10.1111/cas.12362

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Production of multiple CTL epitopes from multiple tumor-associated antigens.2014

    • 著者名/発表者名
      Morita R, Hirohashi Y, Nakatsugawa M, Kanaseki T, Torigoe T, Sato N.
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol

      巻: 1139 ページ: 345-55

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-0345-0_28

    • 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Ectopically expressed variant form of sperm mitochondria-associated cysteine-rich protein augments tumorigenicity of the stem cell population of lung adenocarcinoma cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Takahashi A, Hirohashi Y, Torigoe T, Tamura Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Kochin V, Saijo H, Kubo T, Nakatsugawa M, Asanuma H, Hasegawa T, Kondo T, Sato N.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e69095

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0069095

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ovarian cancer stem cells are enriched in side population and aldehyde dehydrogenase bright overlapping population.2013

    • 著者名/発表者名
      Yasuda K, Torigoe T, Morita R, Kuroda T, Takahashi A, Matsuzaki J, Kochin V, Asanuma H, Hasegawa T, Saito T, Hirohashi Y, Sato N.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e68187

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0068187

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Small proline-rich protein-1B is overexpressed in human oral squamous cell cancer stem-like cells and is related to their growth through activation of MAP kinase signal.2013

    • 著者名/発表者名
      Michifuri Y, Hirohashi Y, Torigoe T, Miyazaki A, Fujino J, Tamura Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Kobayashi J, Sasaki T, Takahashi A, Nakamori K, Yamaguchi A, Hiratsuka H, Sato N.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 439 ページ: 96-102

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.08.021

    • 査読あり
  • [学会発表] 熱ショックによりがん抗原特異的細胞傷害活性T細胞機能が亢進する2013

    • 著者名/発表者名
      廣橋良彦、鳥越俊彦、髙橋あかり、佐藤昇志
    • 学会等名
      第29回日本ストレス学会総会
    • 発表場所
      徳島市
    • 年月日
      20131109-20131109
    • 招待講演
  • [学会発表] A novel cancer-initiating cell marker, OR7C1 can be a target of immunotherapy2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiko Hirohashi, Toshihiko Torigoe, Rena Morita, Satoshi Nishizawa, Satoko Inoda, Akari Takahashi and Noriyuki Sato
    • 学会等名
      第72回日本がん学会総会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      20131003-20131003
  • [学会発表] 腎臓癌の幹細胞と治療戦略2013

    • 著者名/発表者名
      廣橋良彦
    • 学会等名
      第6回 Tokyo Metropolitan Kidney Cancer Meeting
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20130920-20130920
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規HSP40ファミリーDNAJB8はがん幹細胞の維持に関わり、免疫療法の標的となりうる2013

    • 著者名/発表者名
      廣橋良彦、鳥越俊彦、西澤 哲、原 勲、佐藤昇志
    • 学会等名
      日本ハイパーサーミア学会第30回大会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      20130831-20130831
    • 招待講演
  • [学会発表] がん幹細胞を標的とする免疫療法の基礎的検討2013

    • 著者名/発表者名
      廣橋良彦、鳥越俊彦、守田玲菜、西澤 哲、井野田智子、髙橋あかり、佐藤昇志
    • 学会等名
      第17回日本がん免疫学会総会
    • 発表場所
      宇部市
    • 年月日
      20130703-20130705
    • 招待講演
  • [学会発表] がん幹細胞におけるストレス応答遺伝子の活性化とその意義2013

    • 著者名/発表者名
      廣橋良彦
    • 学会等名
      第102回日本病理学会総会
    • 発表場所
      札幌市
    • 年月日
      20130606-20130608
    • 招待講演

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公開日: 2015-05-28  

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