治療抵抗性ヒトがん幹細胞特異的免疫応答機構の基礎的検討

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590449
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 廣橋 良彦 札幌医科大学, 医学部, 講師 (30516901)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: がん幹細胞 / がん精巣抗原 / 免疫療法

研究実績の概要

本研究期間内に、ヒト大腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、膀胱がんなどの細胞株より、Side Population (SP)法、Aldefluor法、sphere 培養法等を用いてがん幹細胞を分離した。がん幹細胞における遺伝子発現プロファイルをcDNAマイクロアレイを用いて包括的解析を行った。その結果、がん幹細胞にはOR7C1, DNAJB8, BORISなど多くのがん精巣抗原分子が発現することを見出した。
精巣は正常臓器の中でも、HLAクラスI分子の発現が見られない特殊な「免疫特権臓器」であり、がん精巣抗原は免疫原性の高いがん抗原分子として知られる。そこで、がん幹細胞に発現するがん精巣抗原ががん幹細胞標的免疫療法の標的分子になりえるか検討した。
OR7C1, DNAJB8, BORIS にコードされるHLA-A2 もしくは HLA-A24 結合候補配列を検索し、ペプチドを合成した。同ペプチドを用いて、HLA-A2 陽性ドナーもしくはHLA-A24陽性ドナーから細胞傷害性T細胞（CTL）誘導を試みた。その結果、OR7C1にコードされる HLA-A24拘束性ペプチド、DNAJB8にコードされる HLA-A24拘束性ペプチド、BORISにコードされるHLA-A2拘束性ペプチド同定に成功した。また、これらのがん精巣抗原特異的CTLは、がん幹細胞を有効に傷害することを確認した。これらの結果は、がん幹細胞に発現するがん精巣抗原分子群は、治療抵抗性がん幹細胞標的免疫療法を確立する上で、期待される標的抗原であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of hepatocyte growth factor in prostate cancer may indicate a biochemical recurrence after radical prostatectomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Hirohashi Y, Torigoe T, Nojima M, Inoue R, Kitamura H, Tanaka T, Asanuma H, Sato N, Masumori N.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35 ページ: 413-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heat shock protein DNAJB8 is a novel target for immunotherapy of colon cancer-initiating cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita R, Nishizawa S, Torigoe T, Takahashi A, Tamura Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Sokolovskaya A, Kochin V, Kondo T, Hashino S, Asaka M, Hara I, Hirohashi Y, Sato N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 389-395
  • DOI: 10.1111/cas.12362
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Production of multiple CTL epitopes from multiple tumor-associated antigens. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita R, Hirohashi Y, Nakatsugawa M, Kanaseki T, Torigoe T, Sato N.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1139 ページ: 345-55
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-0345-0_28
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of human leukocyte antigen class I expression and association of platinum resistance with immunologic profiles in epithelial ovarian cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mariya T, Hirohashi Y, Torigoe T, Asano T, Kuroda T, Yasuda K, Mizuuchi M, Sonoda T, Saito T, Sato N.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 2 ページ: 1220-9
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0101
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fibroblasts induce expression of FGF4 in ovarian cancer stem-like cells/cancer-initiating cells and upregulate their tumor initiation capacity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuda K, Torigoe T, Mariya T, Asano T, Kuroda T, Matsuzaki J, Ikeda K, Yamauchi M, Emori M, Asanuma H, Hasegawa T, Saito T, Hirohashi Y, Sato N.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 94 ページ: 1355-69
  • DOI: 10.1038/labinvest.2014.122
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] ヒトがん幹細胞免疫制御の分子病理学的基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣橋良彦
  • 学会等名: 第60回日本病理学会秋季特別総会
  • 発表場所: 国立劇場おきなわ（沖縄県・浦添市）
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] 6.Cytotoxic T lymphocytes play a key role in immunological responses to human cancer stem-like cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣橋良彦
  • 学会等名: 第33回 札幌がんセミナー国際シンポジウム
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-06-29
  • 招待講演