免疫疾患関連転写因子ＺＦＡＴのコンディショナルノックアウトマウスを用いた機能解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590465
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 土井 佳子 福岡大学, 医学部, 講師 (10341538)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ZFAT / T細胞

研究実績の概要

免疫疾患関連転写因子ZFAT(zinc-finger gene in AITD susceptibility region / zinc-finger with AT-hook)の免疫担当細胞における機能的役割の解明とその機能発現のための分子機序の解明を目指して、T細胞特異的にZFATを欠失したコンディショナルZFAT欠損マウスの胸腺内T細胞分化おけるZFATの機能解析を進め、以下のような研究成果を得た。
T細胞特異的コンディショナルZFAT欠損マウス(Zfatf/f-LckCreマウス)を樹立・解析した結果、胸腺内CD4+CD8+　double positive細胞数、CD4+　single positive細胞数およびCD8+　single positive 細胞数が著しく減少し、ポジティブセレクションの阻害が示された。また、Zfatf/f-LckCreマウスでは、TCRからの刺激応答におけるCD3ζのリン酸化の阻害を伴う、セレクションのためのシグナリングにおいてERKおよびEgrの活性化の減弱が示されたことから、ZFATがTCRからの適切な初期シグナリングにおける制御とERKおよびEgrの活性化を介したポジティブセレクションに必須であることを明らかにした。さらに、胸腺細胞におけるZFATのアポトーシス感受性への関与を検討した。Zfatf/f-LckCreマウスの胸腺細胞では、in vitro培養系においてカスパーゼ3の活性化およびアポトーシス細胞の増加が示され、p38およびJNK等のリン酸化が亢進していた。ZFATがp38/JNKシグナル経路の適切な活性化に関与することでアポトーシス感受性に重要な役割を担うことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Zfat-deficient CD4+ CD8+ double-positive thymocytes are susceptible to apoptosis with deregulated activation of p38 and JNK. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikura S, Ogawa M, Doi K, Matsuzaki H, Iwaihara Y, Tanaka Y, Tsunoda T, Hideshima H, Okamura T, Shirasawa S.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 116 ページ: 149-157
  • DOI: 10.1002/jcb.24954.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of ZFAT in thymocyte differentiation and homeostasis of peripheral naive T-cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Doi K, Ishikura S, Shirasawa S.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 34 ページ: 4489-4495
  • 査読あり
• [学会発表] ZFAT欠損CD4+CD8+ double positive胸腺細胞におけるアポトーシス感受性の亢進 (2014)
  • 著者名/発表者名: 土井佳子、石倉周平、岡村匡史、角田俊之、田中陽子、白澤専二
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会
  • 発表場所: 船堀
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-21