研究課題
癌の発生・進展に関与する細胞内シグナル伝達の制御破綻は、主にキナーゼの活性亢進に起因するため、キナーゼを標的とした分子標的治療薬の開発・臨床応用が進んでいる。現在、gefitinib (EGFR阻害薬)やimatinib (BCR-ABL阻害薬)などキナーゼを標的とした分子標的治療薬が実臨床でも使用されているが、低い奏功率、副作用や耐性細胞の出現など、克服すべき問題も多い。本研究では、現在問題となっている分子標的治療薬に対する耐性メカニズムを解明し、耐性解除のために有効なキナーゼ阻害剤の選定とリプロファイリングを目的とする。具体的には、ヒト脳腫瘍細胞株を用いて各種キナーゼ阻害剤に対する耐性細胞株を樹立後、各細胞株で活性化亢進しているキナーゼおよびその下流シグナル伝達経路を同定、薬剤耐性を解除するために最も効率の良いキナーゼ阻害剤を洗い出す。当該年度は、下記①～③を行った。①分子標的治療薬耐性獲得メカニズムの解明：樹立した３種類の分子標的治療薬耐性ヒト悪性グリオーマ細胞を用いて、薬剤耐性との関連性が報告されているstemnessマーカーに対するPCRアレイを施行し、stemness・アポトーシス制御・薬剤排出機構に関与する分子群を同定した。②キナーゼ阻害薬の有効性検証：上記①で同定された分子および関連シグナル経路において、重要と想定されるキナーゼのsiRNAおよび特異的阻害剤を樹立した各分子標的治療薬耐性グリオーマ細胞に処理し、耐性解除に有用であるかを検討した。③キナーゼ阻害薬の交叉検証：上記②で耐性解除に有用であったキナーゼ阻害剤において、その標的分子をイムノブロッティングならびにリン酸化アレイによって検討した。本来の標的分子以外に抑制効果が認められたキナーゼ阻害薬に関しては、キナーゼのATP結合部位の構造類似性に基づく交叉の可能性を検証した。
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