前臨床試験を目指した病理学的に正確な脳腫瘍マウスモデルの開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590478
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 百田 洋之 東京大学, 医科学研究所, 講師 (60469971)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 脳腫瘍 / マウスモデル / 前臨床試験 / 髄芽腫 / 神経膠腫 / 生体イメージング

研究実績の概要

癌遺伝子を組込んだレトロウイルスベクター（RCAS）と、RCAS受容体（tv-a）を脳細胞に発現した遺伝子改変マウス（tv-aマウス）を用いて、マウスの脳に神経膠腫と髄芽腫を発生させた。tv-aマウスは、GFAPプロモーター調節下にtv-aを発現するGtv-aマウスを使用し、p53欠損マウスと交配することにより、腫瘍の発生率と悪性度を高めた。癌遺伝子には神経膠腫用にPDGFB、髄芽腫用にSHHとMYCを用いた。癌遺伝子にRFPやGFP、luciferase等のレポーターを付加したRCASベクターを作成することで、遺伝子導入した腫瘍細胞が標識可能となり、腫瘍細胞を蛍光または発光イメージングにてモニターできるようになった。また、マウスの正常脳細胞から培養細胞株を作成し、RCASにて腫瘍化させることで、脳腫瘍発生機構の解明を行った。これらの実験系から、MYCアイソフォームやガングリオシドGD3の脳腫瘍発生への関わりを解明し、発表した。脳腫瘍に対する薬剤投与試験は、脳腫瘍細胞株や生体イメージング可能な脳腫瘍マウスモデルを用いて、テモゾロミド等の数種類の抗癌薬で腫瘍縮小効果を確認した。薬剤の効果について、現在結果の解析と追加実験中である。RCAS/tv-aシステムによる脳腫瘍マウスモデルは、脳腫瘍発生機構の解明から薬剤効果の判定まで幅広い用途に応用でき、研究代表者が国内では優先的に使用・開発を行っている。本研究により、目的としたRCAS/tv-aシステムの構築と使用の成果がほぼ達成され、さらなる脳腫瘍の病態解明と治療開発へ繋がる結果となった。

研究成果

• [雑誌論文] Primary peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, of the central nervous system in a child (2015)
  • 著者名/発表者名: Momota H, Kato S, Fujii M, Tsujiuchi T, Takahashi Y, Kojima S, Wakabayashi T
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: 32 ページ: 281-285
  • DOI: 10.1007/s10014-015-0229-1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recurrent papillary glioneuronal tumor presenting as a ganglioglioma with the BRAF V600E mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Momota H, Shimoyama Y
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 35 ページ: 603-605
  • DOI: 10.1111/neup.12215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ganglioside GD3 Enhances Invasiveness of Gliomas by Forming a Complex with Platelet-derived Growth Factor Receptor α and Yes Kinase (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa Y, Momota H, Kato A, Hashimoto N, Tsuda Y, Kotani N, Honke K, Suzumura A, Furukawa K, Ohmi Y, Natsume A, Wakabayashi T, Furukawa K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 290 ページ: 16043-16058
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.635755
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anaplastic meningioma with rapid growth after omental flap transposition: a case report and experimental study (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwami K, Momota H, Fujii M, Natsume A, Yagi S, Toriyama K, Kamei Y, Wakabayashi T
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: 32 ページ: 137-144
  • DOI: 10.1007/s10014-014-0190-4
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 脳悪性リンパ腫の複雑化する薬物療法と今後の課題 (2015)
  • 著者名/発表者名: 百田洋之、金山政作、田中実、稲生靖、伊藤博崇、若林俊彦、藤堂具紀
  • 学会等名: 第74回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: さっぽろ芸術文化の館（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-10-14 – 2015-10-14
• [学会発表] 脳腫瘍モデルマウスを用いた神経膠腫におけるCD109 の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白木之浩、加藤琢哉、砂川真輝、三井伸二、浅井直也、百 田洋之、高橋雅英
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [学会発表] RCAS/tv-aシステムによるマウスモデルを用いた脳腫瘍イメージング技術の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 百田 洋之、加藤 彰、大川 祐樹、夏目 敦至、若林 俊彦
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08