ＦｃγＲⅡＢ欠損とＳｌｅ１６領域多型の相補作用による関節リウマチ発症機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590491
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00127127)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 疾患モデル / 関節リウマチ / ループス腎炎 / 疾患感受性遺伝子

研究実績の概要

我々は、抑制性IgG Fc受容体(FcγRII)発現欠損と、FcγRIIコード遺伝子Fcgr2bの下流のSle16領域に存在するSLAM familyコード遺伝子が129マウスに由来するマウス系(KO1と命名)に、ヒト関節リウマチ(RA)に近似した全身の多発関節炎を自然発症すること、さらにFcγRII発現欠損とB6マウスに由来するSLAM family遺伝子多型を持つマウス系(KO2と命名)には自己免疫病態は発症しないことを見出した。さらに、KO1マウスに自己免疫促進遺伝子Yaaを導入すると、RAは抑制され、代わりに高度のループス腎炎が発症すること、KO2マウスにYaa遺伝子を導入するとループス腎炎が発症することを見出した。この一連の解析結果から、FcγRIIB発現欠損、SLAM family遺伝子多型、およびYaa遺伝子の相補作用が、疾患感受性および疾患特異性を左右することが明らかとなった。本研究では、これらの３つの遺伝要因の作用を、個別に解析する研究を進め、次の３つの研究結果を得た。
１）細胞特異的FcγRIIB発現欠損マウス系の樹立：細胞特異的にFcγRIIB発現を欠損するマウス系にYaa遺伝子を導入し、ループス腎炎発症に係る細胞群の同定を進めた結果、B細胞および単核球上のFcγRIIB発現欠損が、各々異なる機序で自己抗体産生を誘導することを見出した。
２）RAおよびループス腎炎発症に係る素因遺伝子のゲノムワイド解析：KO1マウスとNZWマウスを交配したマウス系を用いて、RAおよびループス腎炎発症に関与する疾患共通遺伝子および疾患特異的遺伝子をゲノムワイドに解析を進行中である。
３）KO1マウスの関節炎発症機序の解析： KO1マウスの関節炎発症に関与するサイトカイン解析で、TNFαおよびIL-6の病因としての重要性は、破骨に係るRANKL/OPG比率亢進であることを明らかにした。一方、IL-17は、KO1マウスの関節炎発症の要因でないことも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] IL-6 signal blockade ameliorates the enhanced osteoclastogenesis and the associated joint destruction in a novel FcγRIIB-deficient rheumatoid arthritis mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuji M, Lin Q, Nishikawa K, Ohtsuji N, Okazaki H, Tsurui H, Amano H, Shirai T, Nishimoto N, Nishimura H, and Hirose S.
  • 雑誌名: Mod. Rheumatol. 巻: 25 ページ: 270-277
  • DOI: DOI:10.3109/14397595.2014.950035
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TNFα but not IL-17 is critical in the pathogenesis of rheumatoid arthritis spontaneously occurring in a unique FcγRIIB-deficient mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Lin Q, Nishikawa K, Ohtsuji N, Tsurui H, Ohtsuji M, Amano H, Tada N, Sudo K, Nishimura H, Shirai T, and Hirose S.
  • 雑誌名: Mod. Rheumatol. 巻: 24 ページ: 931-938
  • DOI: DOI:10.3109/14397595. 2014.886351
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dichotomy in the FcγRIIB deficiency and autoimmune-prone SLAM haplotype clarifies the roles of the Fc receptor in female-biased autoantibody production and glomerulonephritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanari Y, Sugahara-Tobinai A, Takahashi H, Inui M, Nakamura A, Hirose S, and Takai T.
  • 雑誌名: BMC Immunology 巻: 15:47 ページ: 1-13
  • DOI: DOI:10.1186/s12865-014-0047-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] B cell specific FcγRIIb deficiency is enough for autoantibody production, but not for the progression of Yaa-related lupus nephritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: LIN Qingshun, TSURUI Hiromichi, NISHIKAWA Keiko, AMANO Hirofumi, OHTSUJI Mareki, NISHIMURA Hiroyuki, SHIRAI Toshikazu, VERBEEK Sjef, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都、京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Gene expression profile in spleen cells of (NZB x NZW) F1 mice with overt SLE activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: HIRONO Fusako, OBATA Masaomi, KODERA Yo, OHTSUJI Mareki, SHIRAI Toshikazu, HIROSE Sachiko, NISHIMURA Hiroyuki.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都、京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] TNFα and IL-6 but not IL-17 are critical in the pathogenesis of rheumatoid arthritis spontaneously occurring in a unique FcγRIIB-deficient mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: OHTSUJI Mareki, OKAZAKI Hideki, LIN Qingshun, NISHIKAWA Keiko, NISHIMURA Hiroyuki, AMANO Hirofumi, NISHIMOTO Norihiro, SHIRAI Toshikazu, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都、京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Genetic dissection of FcγRIIb deficiency and autoimmune-type SLAM haplotype reveals the important role of FcγRIIb in Yaa-related lupus nephritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: NISHIKAWA Keiko, LIN Qingshun, TSURUI Hiromichi, AMANO Hirofumi, NISHIMURA Hiroyuki, SHIRAI Toshikazu, TAKAI Tosjiyuki, HIROSE Sachiko.
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都、京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Phenotype conversion from rheumatoid arthritis to systetmic lupus erythematosus by introduction of Yaa mutation into FcγRIIB-deficient C57BL/6 mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Kawano, Qingshun Lin, Hirofumi Amano, Toshiyuki Kaneko, Keiko Nishikawa, Hiromichi Tsurui, Norihiro Tada, Hiroyuki Nishimura, Toshiyuki Takai, Toshikazu Shirai, Sachiko Hirose, Yoshinari Takasaki.
  • 学会等名: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京、グランドプリンスホテル新高輪
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] IL-6 signal blockade ameriolates spontaneous occurring rheumatoid arthritis in an FcγRIIB-deficient mouse model through loss of the receptor activator of NF-κB ligand/osteoprotegerin balance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mareki Ohtsuji, Qingshun Lin, Keiko Nishikawa, Hideki Okazaki, Hiroyuki Nishimura, Norihiro Nishimoto, Sachiko Hirose.
  • 学会等名: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京、グランドプリンスホテル新高輪
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] B cell specific deficiency of FcγRIIB is required for autoantibody production, but not enough for early onset of lupus nephritis in B6.Yaa mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Qingshun Lin, Keiko Nishikawa, Mareki Ohtsuji, Hiroyuki Nishimura, Hirofumi Amano, Sachiko Hirose.
  • 学会等名: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京、グランドプリンスホテル新高輪
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26