脂肪組織炎症を制御する自然免疫分子と薬物の探索

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590577
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 長井 良憲 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員准教授 (30431761)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 免疫学 / 自然免疫 / 肥満 / 天然薬物

研究実績の概要

1) 脂肪組織炎症における可溶型MD-1の発現と機能に関して：MD-1を過剰に発現するMD-1トランスジェニック（Tg）マウス及び野生型マウスに高脂肪食を摂餌させ、MD-1と肥満、内臓脂肪組織炎症等の関係について解析した。MD-1 Tgマウスにおける肥満、内臓脂肪組織炎症、血糖値、インスリン抵抗性の程度は、野生型マウスと同等であった。したがって、MD-1の過剰な産生は、肥満や2型糖尿病の病態を増悪しないことが示唆された。
2) RP105/MD-1の発現を抑制する薬物の探索に関して：RP105/MD-1の発現を抑制し、抗炎症効果を示す天然薬物としてisoliquiritigenin（ILG）を見出した。高脂肪食にILGを混餌し、野生型マウスに摂餌させ、肥満・2型糖尿病の病態に対する効果を検討した。ILGの混餌により、高脂肪食によって誘導される肥満・2型糖尿病が顕著に改善することを明らかにした。また、ILGの混餌により、内臓脂肪組織の炎症反応及びIL-1βの産生が顕著に抑制されることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Differential requirements of MyD88 And TRIF pathways in TLR4-mediated immune responses in murine B cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanagibashi T., Nagai Y., Watanabe Y., Ikutani M., Hirai Y., Takatsu K.
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: 163 ページ: 22-31
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2014.11.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased production of intestinal immunoglobulins in Syntenin-1-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura K., Ikutani M., Yoshida T., Tanaka-Hayashi A., Yanagibashi T., Inoue R., Nagai Y., Adachi Y., Miyawaki T., Takatsu K., Mori H.
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 220 ページ: 597-604
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2014.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation-induced endothelial cell-derived extracellukar vesicles modulate the cellular status of pericytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S., Niida S., Azuma E., Yanagibashi T., Muramatsu M., Huang TT., Sagara H., Higaki S., Ikutani M., Nagai Y., Takatsu K., Miyazaki K., Hamashima T., Mori H., Matsuda N., Ishii Y., Sasahara M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 8505
  • DOI: 10.1038/srep08505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 3 (nmnat3) causes Hemolytic anemia by altering the glycolytic flow in mature erythrocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka K., Ikutani M., Shito M., Kazuma K., Gulshan M., Nagai Y., Takatsu K., Konno K., Tobe K., Kanno H., Nakagawa T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289 ページ: 14796-14811
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.554378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoliquiritigenin is a potent inhibitor of NLRP3 inflammasome activation and diet-induced adipose tissue inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Honda H., Nagai Y., Matsunaga T., Okamoto N., Watanabe Y., Tsuneyama K., Hayashi H., Fujii I., Ikutani M., Hirai Y., Muraguchi A., Takatsu K.
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: 96 ページ: 1087-1100
  • DOI: 10.1189/jlb.3A0114-005RR
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Roles of IL-5-producing ILC2 in vascular pathogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Masashi Ikutani, Koichi Tsuneyama, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Adipocyte-derived free fatty acids trigger IL-1β production by neutrophils in mouse adipose tissue (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Koichi Tsuneyama, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Isoliquiritigenin is a potent inhibitor of NLRP3 inflammasome activation and diet-induced adipose tissue inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Honda, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] An antibiotics funiculosin derivative is a novel agonist of Toll-like receptor 4 (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoki Okamoto, Hiroe Honda, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 副腎白質ジストロフィー：レンチウイルスベクターによるABCD1タンパク質の発現と骨髄移植 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本隼, 守田雅志, 渡邉康春, 長井良憲, 小林博司, 高津聖志, 今中常雄
  • 学会等名: 第56回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（仙台）
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-15
• [学会発表] 遊離脂肪酸誘発性の内臓脂肪組織炎症における好中球とIL-1シグナルの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: フェニックスシーガイアリゾート コンベンションセンター（宮崎）
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] Structural determination and synthesis of isoprenoids as immune activators via TLR4/MD-2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizote Keisuke, Saeki Akinori, Honda Hiroe, Okamoto Naoki, Kimura Takahito, Nagai Yoshinori, Takatsu Kiyoshi, Fujimoto Yukari, Fukase Koichi
  • 学会等名: 2014 SLB IEIIS Meeting
  • 発表場所: Salt Lake City Sheraton（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-25
• [学会発表] モデルマウスを用いた副腎白質ジストロフィーに対する骨髄移植の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本隼, 守田雅志, 渡邉康春, 長井良憲, 小林博司, 高津聖志, 今中常雄
  • 学会等名: 日本薬学会第13回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2014
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山）
  • 年月日: 2014-09-20 – 2014-09-21
• [学会発表] IL-33に誘導される血管壁肥厚とIL-5産生ILC2 (2014)
  • 著者名/発表者名: 生谷尚士, 常山幸一, 長井良憲, 高津聖志
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄）
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [図書] 第4章 13節 RP105. 「seriesモデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作製と利用ー脂質代謝異常と関連疾患<下巻>」. 尾池雄一, 佐々木雄彦, 村上誠, 矢作直也編集. (2015)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 株式会社エル・アイ・シー
• [図書] 第6章 3 植物由来成分によるTLR4/MD-2シグナルの抑制. エンドトキシン・自然免疫研究17. 谷徹, 横地高志編集. (2014)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 長井良憲, 高津聖志
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医学図書出版株式会社
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [産業財産権] トール様受容体4活性化作用を有するフニクロシン誘導体及びその用途 (2014)
  • 発明者名: 藤本ゆかり，深瀬浩一，髙津聖志，長井良憲，岡本直樹
  • 権利者名: 藤本ゆかり，深瀬浩一，髙津聖志，長井良憲，岡本直樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-201593
  • 出願年月日: 2014-09-30
• [産業財産権] IL-1及びTNF活性阻害剤 (2014)
  • 発明者名: 髙津聖志，平井嘉勝，長井良憲，松永孝之
  • 権利者名: 髙津聖志，平井嘉勝，長井良憲，松永孝之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT-TU25-95
  • 出願年月日: 2014-12-24
  • 外国