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2013 年度 実施状況報告書

P450のMBIを介した薬物相互作用に個人差をもたらす遺伝的要因の定量的解明

研究課題

研究課題/領域番号 24590668
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

大谷 壽一  慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (70262029)

研究分担者 山本 康次郎  群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70174787)
キーワード薬物相互作用 / 遺伝子多型 / 不可逆的阻害 / 個人差 / テーラーメード薬物治療
研究概要

薬物相互作用の重要な原因の一つに、薬物代謝酵素シトクロムP450 (CYP) の阻害があり、中でも酵素活性を不可逆的に失活させる mechanism based inhibition (MBI) は、特に注意が必要とされている。本研究では、CYP の阻害を介した薬物相互作用の程度に個人差をもたらす要因として、CYP の遺伝的変異型分子種間での、各種 MBI 阻害剤に対する感受性の違いに着目した。昨年度は CYP3A4 の MBI 阻害剤としてエリスロマイシン、クラリスロマイシン、レスベラトロールおよひリモニン、CYP2D6 の MBI 阻害剤としてパロキセチン (PAR) の、各種変異型分子種に対する阻害特性の違いを、in vitro rCYP 発現系を用いて評価した。
そして、本年度は以下の検討を行った。まず、CYP3A4 の MBI 阻害剤として、グレープフルーツジュース (GFJ) 抽出物および GFJ に含まれる MBI 成分であるベルガモチン (BG) およびジヒドロキシベルガモチンの阻害特性を評価した。その結果、いずれのMBI特性も分子種間で差異がみられ、特にBGのKI値は最大 30 倍程度の違いがみられた。
一方、CYP2D6 については、阻害剤であるテルビナフィン (TERB) の各種変異型分子種に対する阻害特性を検討するとともに、MBI を示すかについても検討した。その結果、TERBは、CYP2D6 に対しては MBI 特性を示さず純粋な競合阻害をしたが、その阻害強度 (Ki値) は分子種間で最大20倍も異なっていた。また昨年は PAR のMBIパラメータを評価したが、本年はこれに加えて、PAR 自身のCYP2D6各変異型分子種による代謝パラメータを算出した。そして、これらの結果をもとに、自己MBI阻害を考慮したIVIVEと生理学的母集団薬物速度論モデルによって、ヒトにおけるPARの体内動態をおおむね良好に予測することができた。
以上、薬物相互作用の大小に個人差をもたらす要因として、代謝酵素の遺伝子変異が重要であることがより明確に示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでにCYP3A4については変異型5種類と阻害剤7種類 (5×7=35) の組み合わせ、CYP2D6については変異型3種類と阻害剤2種類 (3×2=6) の組み合わせについて、その阻害特性を定量的に明らかにすることができた。さらに、最もモデルシミュレーションが複雑な、阻害剤自身が自己MBI阻害特性を有することにより非線形動態を示すPARについても、IVIVE による予測を可能にした。これらのことから、in vitro における検討結果をもとに、in vivo における薬物相互作用の個人差を定量的に予測するための基礎的な検討が完了し、必要なデータがとれたと言える。

今後の研究の推進方策

次年度は、これまでに蓄積された in vitro データと、これまでに確立されたモデルを用いて、in vivo における薬物相互作用の個人差を定量的に予測するための方法論の確立を目指す。また、各種MBI阻害剤と酵素分子とのドッキングシミュレーションを行い、in silico 系から阻害特性の差異が予測可能か否かについて考察を進めて行く。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Mechanism-based inhibition profiles of erythromycin and clarithromycin with cytochrome P450 3A4 genetic variants.2013

    • 著者名/発表者名
      114. T. Akiyoshi, M. Ito, S. Murase, M. Miyazaki, F.P. Guengerich, K. Nakamura, K. Yamamoto, H. Ohtani
    • 雑誌名

      Drug Metabol. Pharmacokinet

      巻: 25(5) ページ: 411-415

    • 査読あり
  • [学会発表] In vitro データをもとにした、CYP2D6 variants における paroxetine の非線形体内動態の予測2014

    • 著者名/発表者名
      丹羽しおり、秋好健志、今岡鮎子、大谷壽一
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本市
    • 年月日
      20140330-20140330
  • [学会発表] 石内美帆、秋好健志、今岡鮎子、大谷壽一2014

    • 著者名/発表者名
      Terbinafine のCYP2D6阻害特性に対するCYP2D6遺伝子変異の影響
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本市
    • 年月日
      20140330-20140330
  • [学会発表] CYP3A4変異型分子種におけるtestosterone及びmidazolamの代謝に対する競合阻害剤の阻害強度の比較2014

    • 著者名/発表者名
      小縣淳子、秋好健志、今岡鮎子、日比野英幸、荒木拓也、宮崎光江、Guengerich FP、中村克徳、中村智徳、山本康次郎、大谷壽一
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本市
    • 年月日
      20140329-20140329
  • [学会発表] 各種CYP3A4変異型分子に対するグレープフルーツ果汁およびその成分のMBI特性2014

    • 著者名/発表者名
      秋好健志、今岡鮎子、日比野英幸、荒木拓也、宮崎光江、Guengerich FP、中村克徳、中村智徳、山本康次郎、大谷壽一
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本市
    • 年月日
      20140329-20140329

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公開日: 2015-05-28  

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