マクロファージ機能・炎症を標的とした肥満・糖尿病血管合併症の早期診断と治療戦略

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590719
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 佐藤 哲子 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 糖尿病研究部, 研究室長(臨床代謝栄養) (80373512)
• 研究分担者: 小谷 和彦 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60335510) ; 長谷川 浩二 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 展開医療研究部, 部長 (50283594)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: マクロファージ / 肥満 / 2型糖尿病 / 血管合併症 / 炎症 / 臨床研究 / 単球

研究実績の概要

本研究では、糖尿病と肥満症の多施設前向きコホート1334例登録による大規模データベース構築に成功し、糖尿病・肥満症における効果的な早期動脈硬化指標・心脳血管（CVD）合併症進展指標を検討した。これまで、酸化LDL・SAA-LDLや心臓足首血管指数・CAVIのCVD予知指標としての有用性、またヒト単球のM1/M2バランス異常が心血管病リスクになる可能性を報告してきた（Hypertens Res 2008, Atheroscleorisis 2009, Diabetes Care 2010）。頸動脈内膜剥離術施行49例において、糖尿病（18例）では、非糖尿病（31例）よりプラーク内へのマクロファージ（Mφ）浸潤が増加し、単球・プラーク内Mφの炎症性M1マーカー（IL-6・TNFα）上昇/抗炎症性M2マーカー（IL-10）低下、接着因子の発現上昇を認め、これらが頸動脈硬化症を進展させる可能性を見出した（in submission）。また2型糖尿病において、DPP4阻害薬・シタグリプチンの投与にて血中GLP-1濃度の上昇、血糖、HbA1c、酸化LDLの有意な低下とCAVIの改善傾向、更に末梢血単球中のIL-10上昇とTNFα低下を認め（Metabolism 2013）、EPA・ビルダグリプチンでもM1/M2バランスの改善を認めた（Diabetes Care 2012）。また、8週齢のC57BL6Jマウスに高脂肪食負荷では、GLP-1アゴニスト・exendin-4（Ex-4）により、腹腔内Mφの接着能・遊走能の低下を認めた。ヒト単球系細胞株THP-1由来Mφにおいては、酸化LDLによる脂肪滴蓄積が促進、活性酸素種O2-産生量の増大を認め、更にEx-4によりオートファジー誘導マーカー・LC3B-II/LC3B-I比が有意に上昇し、上記の酸化LDL誘導による脂肪蓄積が有意に抑制された（in submission）。以上本研究により、肥満・糖尿病における単球機能（M1/M2タイプ）は動脈硬化進展・CVD発症の重要なリスク・予知因子であり、それを標的とした新規CVD発症予防の為の包括的な治療体系を提案することができ意義深い。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of Cystatin C- and Creatinine-based Estimated Glomerular Filtration Rate to Predict Coronary Heart Disease Risk in Japanese Patients with Obesity and Diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Yamakage H, Kotani K, Wada H, Otani S, Yonezawa K, Ogo A, Okajima T, Adachi M, Araki R, Yoshida K, Saito M, Nagaoka T, Toyonaga T, Tanaka T, Yamada T, Ota I, Oishi M, Miyanaga F, Shimatsu A, Satoh-Asahara N, The Japan Diabetes and Obesity Study (J-DOS) Group.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 62 ページ: 201-207
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ14-0352
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The effects of weight gain after smoking cessation on atherogenic α1-antitrypsin-low-density lipoprotein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komiyama M, Wada H, Ura S, Yamakage H, Satoh-Asahara N, Shimada S, Akao M, Koyama H, Kono K, Shimatsu A, Takahashi Y, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: online ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00380-014-0549-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Utility of Dual Bioelectrical Impedance Analysis in Detecting Intra-abdominal Fat Area in Obese Patients during Weight Reduction Therapy in Comparison with Waist Circumference and Abdominal CT. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamakage H, Ito R, Tochiya M, Muranaka K, Tanaka M, Matsuo Y, Odori S, Kono S, Shimatsu A, Satoh-Asahara N.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 61 ページ: 807-819
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ14-0092
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Sexually dimorphic, fat depot-dependent expression of a fibrogenic adipokine, thrombospondin 1 (THBS1) in human obesity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh-Asahara N, Matsuo Y, Tanaka M, Sasaki Y, Yamakage H, Muranaka K, Ikai I, Hata H, Shimatsu A, Inoue M, Tae-Hwa Chun.
  • 学会等名: 2015 Keystone Symposia Conference
  • 発表場所: Kanada, British Columbia,Wistler
  • 年月日: 2015-03-22 – 2015-03-27
• [学会発表] GLP-1 receptor agonist attenuates the oxidized-LDL-induced form cell formation through autophagy in macrophages and monocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Matsuo Y, Muranaka K, Yamakage H, Sasaki Y, Shimatsu A, Satoh-Asahara N.
  • 学会等名: 2015 Keystone Symposia Conference
  • 発表場所: Kanada, British Columbia,Wistler
  • 年月日: 2015-03-22 – 2015-03-27
• [学会発表] 心血管疾患予防を目指した2型糖尿病治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子
  • 学会等名: 第６回 糖尿病治療の新時代～基礎と臨床を学ぶ～
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-02-13 – 2015-02-13
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病における心腎連関進展予測指標としてのnon HDL-C・参加LDLの有用性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤遼、山陰一、佐々木洋介、村中和哉、小島真司、河野茂夫、島津章、浅原哲子
  • 学会等名: 第５０回日本糖尿病協会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-23 – 2014-11-23
• [学会発表] 糖尿病腎不全患者の重病ガス産生性足潰瘍 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水谷結香子、上田洋平、伊藤遼、渡邊知ー、四枚田耕平、岸純一郎、小島真司、村田敬、中川内玲子、浅原哲子、山田和範、河野茂夫
  • 学会等名: 第５０回日本糖尿病協会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-23 – 2014-11-23
• [学会発表] DPP-4阻害薬による未梢血単球M1/M2タイプへの影響と抗動脈硬化作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子、佐々木洋介、山陰一、村中和哉、伊藤遼、小島真司、河野茂夫、島津章
  • 学会等名: 第５０回日本糖尿病協会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-23 – 2014-11-23
• [学会発表] 高度な心血管合併症を有した高齢重症うた虚血肢に外科的血行再建術を施行し救肢しえた一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊知一、浅田秀曲、植田洋平、伊藤遼、水谷結香子、岸純一郎、小島真司、村田敬、浅原哲子、山田和範、中川内玲子、河野茂夫
  • 学会等名: 第５０回日本糖尿病協会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-23 – 2014-11-23
• [学会発表] 脂肪酸トータルマネジメント～EPA/AA比を活用した食事・薬物療法～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子
  • 学会等名: 福岡動脈硬化カンファレンス
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病治療戦略の新たなる展望～インクレチン関連薬の抗動脈硬化作用～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子
  • 学会等名: International Diabetes Expert Seminar～Global Speaker Tour in 京都～
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] 高齢糖尿病患者の虚血肢に生じた足壊疽をAutoamputationで治療した2例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川内玲子、中谷理恵子、水谷結香子、渡邊知一、岸純一郎、小鳥真司、村田敬、浅原哲子、山田和範、島津章、河野茂夫
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-25 – 2014-10-25
• [学会発表] 重症虚血肢に併発した骨髄炎に9ヵ月間の保存的治療で寛解しえた糖尿病足病変の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 四枚田耕平、中川内玲子、水谷結香子、渡邊知一、岸純一郎、小鳥真司、村田敬、浅原哲子、山田和範、島津章、河野茂夫
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-25 – 2014-10-25
• [学会発表] 保存的治療で救肢しえた非クロストリジウムガス産生性足壊疽の一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水谷結香子、中川内玲子、伊藤遼、四枚田耕平、岸純一郎、小鳥真司、村田敬、山田和範、浅原哲子、島津章、河野茂夫
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-25 – 2014-10-25
• [学会発表] 多施設肥満症コホートにおける脳心血管イベント発症予測指標の探索-CAVI・新規酸化LDL- (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子、村中和哉、佐々木洋介、山陰一、小谷和彦、山田努、荒木里香、岡嶋泰一郎、田邉真紀人、大石まり子、島津章
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] 肥満における内臓・皮下脂肪蓄積と線維化関連因子TSP-1との関連性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松尾禎之、田中将志、佐々木洋介、山陰一、村中和哉、猪飼伊和夫、畑啓昭、島津章、井上真由美、Chun Tae-Hwa、浅原哲子
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] 頸動脈プラーク浸潤マクロファージ及び末梢血単球のM1/M2様形質に及ぼす肥満・糖尿病の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中将志、松尾禎之、佐々木洋介、山陰一、村中和哉、塚原徹也、島津章、浅原哲子
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] 肥満症・糖尿病における心腎連関進展指標としてのシスタチンCの有用性 –NHO多施設共同研究- (2014)
  • 著者名/発表者名: 山陰一、小谷和彦、小鳥真司、大谷すみれ、米澤一也、小河淳、足立雅広、岡嶋泰一郎、荒木里香、吉田和朗、齋藤美穂、長岡匡、豊永哲至、田中剛史、山田努、太田逸朗、宮永史子、大石まり子、島津章、浅原哲子
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] 抗精神病薬の変更によって減量および糖・脂質代謝の顕著な改善を認めた肥満症の一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小鳥真司、村中和哉、田中将志、松尾禎之、山陰一、浅原哲子、河野茂夫、島津章
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] 腸内細菌と肥満 (2014)
  • 著者名/発表者名: 臼井健、浅原哲子
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] サルコペニア肥満とSite-specificサルコペニア (2014)
  • 著者名/発表者名: 真田樹義、宮地元彦、浅原哲子、石井好二郎
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] アムロジン内服下の高血圧患者の圧利尿曲線に及ぼすアトルバスタチンの影響（DUET試験） (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井輝、笠原正登、横井秀基、桑原孝成、保野慎治、森潔、藤本明、田中佐智子、浅原哲子、阪本貴、森井成人、堀井和子、酒井健、向山政志、上嶋健治
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] 心血管疾患予防のための糖尿病治療戦略～食後高血糖改善と動脈硬化予防の重要性～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子
  • 学会等名: 第5回琉球臨床糖尿病フォーラム
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-02
  • 招待講演
• [学会発表] Effect of Sitagliptin and Vildagliptin, Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors, on M1/M2-like Phenotypes of Peripheral Blood Monocytes and Arterial Stiffness in Type 2 Diabetic Patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Noriko Satoh-Asahara, Masashi Tanaka, Yoshiyuki Matsuo, Hajime Yamakage, Kazuya Muranaka, Yousuke Sasaki, Shinji Odori, Shigeo Kono, Akira Shimatsu
  • 学会等名: 9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-14
• [学会発表] Unbalanced M1/M2 phenotypes of monocytes and hyperglycemia associate with M1/M2 macrophages in the carotid atherosclerotic plaque in the patients with obesity and diabetes undergoing carotid endarterectomy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masashi Tanaka, Yoshiyuki Matsuo, Yousuke Sasaki, Hajime Yamakage, Kazuya Muranaka, Tetsuya Tsukahara, Akira Shimatsu, Noriko Satoh-Asahara
  • 学会等名: 9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-14
• [学会発表] Sexually dimorphic, fat depot-dependent expression of a fibrogenic adipokine, thrombospondin 1 (THBS1) in human obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Matsuo, Masashi Tanaka, Yousuke Sasaki, Hajime Yamakage, Kazuya Muranaka, Iwao Ikai, Hiroaki Hata, Akira Shimatsu, Mayumi Inoue, Tae-Hwa Chun, Noriko Satoh-Asahara
  • 学会等名: 9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-14
• [学会発表] 多施設共同前向きコホート研究における肥満症の脳心血管イベント発症予測指標の探索ー CAVI測定の臨床的意義 ー (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子
  • 学会等名: 第22回西日本肥満研究会
  • 発表場所: 九州
  • 年月日: 2014-07-26 – 2014-07-27
• [学会発表] Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B)遺伝子多型は日本人の肥満発症及び減量治療抵抗性に関連する (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子、田中将志、松尾禎之、山陰一、村中和哉、森崎裕子、森崎隆幸、宮本恵宏、島津章
  • 学会等名: 日本内分泌学会第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-12
• [学会発表] 頸動脈プラークのM1/M2マクロファージ浸潤と炎症性サイトカイン産生に対する肥満・糖尿病の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中将志、松尾禎之、佐々木洋介、山陰一、村中和哉、塚原徹也、島津章、浅原哲子
  • 学会等名: 日本内分泌学会第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-12
• [学会発表] インクレチン関連薬の膵外作用～心血管疾患リスク抑制効果～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子
  • 学会等名: 佐賀城内カンファレンス
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-02
  • 招待講演
• [学会発表] The Utility of CAVI in Predicting the cardiovascular risks of Obesity and Metabolic Syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Noriko Satoh-Asahara
  • 学会等名: The Pulse of Asia in ATHENS
  • 発表場所: Greece,Athens
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-13
• [学会発表] 多施設共同肥満症・糖尿病コホートにおける心腎連関進展早期評価系の確立‐新規酸化LDLとシスタチンC測定の有用性‐ (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子、小谷和彦、山陰一、村中和哉、山田努、荒木里香、岡嶋泰一郎、足立雅広、大石まり子、島津章
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 肥満症・糖尿病における心腎連関指標としてのシスタチンCの有用性についての検討‐NHO多施設共同研究‐ (2014)
  • 著者名/発表者名: 山陰一、伊藤遼、小谷和彦、小鳥真司、大谷すみれ、米澤一也、小河淳、岡嶋泰一郎、足立雅広、荒木里香、吉田和朗、齋藤美穂、長岡匡、豊永哲至、田中剛史、山田努、太田逸朗、大石まり子、宮永史子、島津章、浅原哲子
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 糖尿病足病変患者の長期予後の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊知一、四枚田耕平、伊藤遼、水谷結香子、岸純一郎、村田敬、山田和範、浅原哲子、中川内玲子、島津章、小鳥真司、河野茂夫
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 糖尿病足病変の創部検出細菌のプロファイルに関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水谷結香子、伊藤遼、渡邊知一、四枚田耕平、岸純一郎、難波多挙、村田敬、山田和範、浅原哲子、島津章、中川内玲子、小鳥真司、河野茂夫
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 糖尿病足病変患者の健康関連QOL（Quality of life）とうつに関する検討 第2報 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川内玲子、浅野照子、井関紗代、伊藤遼、水谷結香子、渡邊知一、四枚田耕平、小久保敦子、仁谷めぐみ、岸純一郎、小鳥真司、村田敬、浅原哲子、山田和範、島津章、小林美保、河野茂夫
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 当院における糖尿病足病変患者の死因および予後規定因子に関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 四枚田耕平、伊藤遼、水谷結香子、渡邊知一、岸純一郎、村田敬、山田和範、浅原哲子、島津章、中川内玲子、小鳥真司、河野茂夫
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 多施設共同前向きコホート研究における肥満症の脳心血管イベント発症予測指標の探索-CAVI測定の臨床的意義- (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子、村中和哉、佐々木洋介、山陰一、小谷和彦、山田努、荒木里香、岡嶋泰一郎、田邉真紀人、大石まり子、島津章
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 多施設共同肥満症・糖尿病コホートにおける心腎連関進展早期評価系の確立-新規酸化LDLとシスタチンCの有用性- (2014)
  • 著者名/発表者名: 山陰一、島津章、浅原哲子
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] メタボリックシンドロームにおけるEPAの抗動脈硬化作用～EPA/AA比の重要性～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子
  • 学会等名: 京滋北陸EPAフォーラム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-12 – 2014-04-12
  • 招待講演
• [図書] 読むだけでやせる女医の言葉-2000人のダイエット指導から生まれたアドバイス!! (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子
  • 総ページ数: 157
  • 出版者: セブン＆アイ出版
• [図書] 京都医療センター メタボ外来の3か月で確実! やせるレシピ (2014)
  • 著者名/発表者名: 独立行政法人 国立病院機構 京都医療センター
  • 総ページ数: 128
  • 出版者: セブン＆アイ出版