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2013 年度 実施状況報告書

ヒスタミンH4受容体遮断薬の掻痒における作用点の解明と新たな治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 24590723
研究機関千葉大学

研究代表者

山浦 克典  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (10543069)

キーワードH4受容体アンタゴニスト (H4RA) / ステロイド長期塗布誘発掻痒 / プロスタグランジンD2 (PGD2) / サブスタンスP (SP) / ヒスタミン / 一酸化窒素 (NO) / dexamethasone
研究概要

H4Rの急性掻痒、慢性掻痒および長期外用ステロイド剤の反復塗布に起因する掻痒症に対するH4Rアンタゴニスト (H4RA)の作用点の解明を目的とし、H25年度は以下の研究成果を得た。
1.サブスタンスP (SP)誘発急性掻痒モデルに対するH4RAの抑制機序の解明を目指し、H4RA (JNJ7777120)の皮内投与の検討より、H4RAの作用点が皮膚局所にあることが示唆された。更に、ヒト不死化ケラチノサイト株HaCaT細胞を用いた検討から、SP掻痒に対するJNJ7777120の作用点はケラチノサイトのNO産生抑制以外にある可能性が考えられた。SP掻痒マウスの起痒部位におけるマイクロダイアリシス法を用いた検討により、SP掻痒においてNOの関与の可能性は低いと考えられた。
2.ステロイド掻痒モデルの皮膚病変部におけるヒスタミン受容体mRNA発現量を検討し、正常マウスに比べ皮膚炎マウスの病変部位では他のヒスタミン受容体と異なりH4RmRNA 発現が有意に亢進している知見を得た。更に、dexamethasone塗布によりH1RおよびH2R mRNAは有意に減少したが、H4R mRNAは減少しなかった。これより、dexamethasoneを長期塗布した皮膚においては、相対的にH4R数が増加している可能性が考えられた。
そこで、掻痒増悪におけるケラチノサイト由来NO産生とH4Rの関与を明らかにすることを目的に、HaCaT細胞培養系を用い検討した。IFN-γ刺激したHaCaT細胞はdexamethasone添加によりNO産生の亢進を示した。この時、iNOS mRNAおよびH4R mRNA発現はいずれも亢進していた。更に、NO産生はJNJ7777120添加により有意に低下したことから、H4RがケラチノサイトのNO産生において、重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1.SP誘発急性掻痒モデルに対するH4RAの抑制機序の解明を目指し、本年度はJNJ7777120をSPと共に皮内投与し、掻破回数が有意に減少する事を明らかにした。これよりJNJ7777120の作用点が皮膚にあることが示唆された。SPの掻痒惹起機序の一つとしてケラチノサイトのNO産生亢進が報告されている為、ヒト不死化ケラチノサイト株HaCaT細胞のSP刺激に対するNO産生について検討した。その結果、SP刺激でHaCaT細胞のNO産生は誘導されないことから、SP掻痒におけるNOの関与は小さく、JNJ7777120の作用点はNO産生抑制以外にある可能性が考えられた。更に、SP刺激に伴うNO産生をin vivo系で検討すべく、マイクロダイアリシス法により、SP皮内処置後のNO産生量を測定したところ、処置前後でNO産生量に変化が見られず、SP掻痒におけるNO関与の可能性は低いと考えられた。
2.ステロイド誘発掻痒における検討を実施し、正常マウスに比べ皮膚炎マウスの病変部位ではH4R mRNA 発現が有意に亢進してる事を見出した。更に、dexamethasone塗布によりH1RおよびH2R mRNAが有意に減少したのに対し、H4R mRNAは減少しなかったことから、dexamethasoneを長期塗布した皮膚においては、相対的にH4R数が亢進している可能性が示唆された。そこで掻痒増悪におけるケラチノサイト由来NO産生とH4Rの役割を明らかにする為、HaCaT細胞を用い詳細を検討した。IFN-γ刺激したHaCaT細胞はdexamethasone添加によりNO産生の亢進を示し、同時にiNOS mRNAおよびH4R mRNA発現いずれも亢進していた。一方、JNJ7777120はNO産生を有意に抑制したことから、ケラチノサイトのNO産生においてH4Rが重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

今後の研究の推進方策

1.SP誘発急性掻痒モデルの掻痒反応に対するH4RAの抑制機序の解明を目指し、ケラチノサイトに着目した検討を行う。ケラチノサイトとしてはHaCaT細胞に加え、正常ヒト表皮細胞(NHEK)を用い各種条件下で刺激し、サイトカイン産生に対するH1およびH4Rの関与について検討する。
2.ステロイド掻痒モデルにみられる、掻痒増悪におけるH4Rの関与について検討する為、H4RA(JNJ39758979またはJNJ28307474)の掻痒反応に対するin vivoでの作用を検討する。また、ステロイド掻痒モデルの掻痒誘発機序については、マスト細胞由来掻痒抑制因子であるPGD2の産生量がステロイド塗布により低下し、掻痒反応の抑制性制御が解除されるために掻痒反応が亢進する可能性が示唆されている。そこで、ステロイド塗布によるPGD2産生量低下に対するH4RAの作用についても検討する。さらに、新規薬物療法の提案をめざし、H4RA併用によるdexamethazoneの減量効果についても検討する。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (7件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Expression of the histamine H4 receptor in dermal and articular tissue.2013

    • 著者名/発表者名
      Yamaura K, Shigemori A, Suwa E, Ueno K
    • 雑誌名

      Life Sciences

      巻: 92 ページ: 108-113

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2012.10.030.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Topical royal jelly alleviates symptoms of pruritus in a murine model of allergic contact dermatitis.2013

    • 著者名/発表者名
      Yamaura K, Tomono A, Suwa E, Ueno K.
    • 雑誌名

      Pharmacognosy Mag.

      巻: 9 ページ: 9-13

    • DOI

      10.4103/0973-1296.108127.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Degradation Index for Quality Evaluation of Commercial Dietary Supplements of Bilberry Extract.2013

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto M, Yamaura K (co-first author), Ishiwatari M, Shimada M, Kado S, Seki H, Shimada N, Ueno K.
    • 雑誌名

      J Food Sci.

      巻: 78 ページ: S477-483

    • DOI

      10.1111/1750-3841.12043.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Difficulty for consumers in choosing commercial bilberry supplements by relying only on product label information.2013

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto M, Yamaura K (co-first author), Ishiwatari M, Ueno K.
    • 雑誌名

      Pharmacognosy Res.

      巻: 5 ページ: 212-215

    • DOI

      10.4103/0974-8490.112432.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sex differences in stress reactivity of hippocampal BDNF in mice are associated with the female preponderance of decreased locomotor activity in response to restraint stress.2013

    • 著者名/発表者名
      Yamaura K, Bi Y, Ishiwatari M, Oishi N, Fukata H, Ueno K.
    • 雑誌名

      Zoolog Sci.

      巻: 30 ページ: 1019-1024

    • DOI

      10.2108/zsj.30.1019.

    • 査読あり
  • [学会発表] ステロイド誘発性掻痒モデルにおける皮膚内PGD2の役割.2014

    • 著者名/発表者名
      船越彩花, 山浦克典, 大石信雄, 伴野綾奈, 土居亮介, 上野光一.
    • 学会等名
      第134回日本薬学会年会.
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      20140328-20140330
  • [学会発表] ヒスタミンH4Rをターゲットとする新たな難治性掻痒治療に関する研究.2013

    • 著者名/発表者名
      諏訪映里子, 山浦克典, 佐藤史織、上野光一.
    • 学会等名
      第7回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム.
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      20131122-20131123
  • [学会発表] ステロイド誘発性掻痒におけるステロイド薬の相対的効力の影響.2013

    • 著者名/発表者名
      船越彩花, 山浦克典, 大石信雄, 伴野綾奈, 土居亮介, 上野光一.
    • 学会等名
      第129回日本薬理学会関東部会.
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20131019-20131019
  • [学会発表] ステロイド誘発掻痒におけるマウス掻破行動に対するステロイド外用薬の作用強度の影響.2013

    • 著者名/発表者名
      山浦克典, 船越彩花, 大石信雄, 伴野綾奈, 土居亮介, 上野光一.
    • 学会等名
      第20回日本免疫毒性学会学術大会.
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20130912-20130913
  • [学会発表] ヒスタミンH4Rをターゲットとした新たな難治性掻痒に関する研究.2013

    • 著者名/発表者名
      佐藤史織, 山浦克典, 諏訪映里子, 上野光一.
    • 学会等名
      第40回日本毒性学会学術年会.
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      20130617-20130619
  • [学会発表] ステロイド外用薬が掻痒に与える影響―デキサメタゾン、プレドニゾロン、およびベタメタゾンでの比較.2013

    • 著者名/発表者名
      大石信雄, 山浦克典,土居亮介,伴野綾奈,船越彩花,上野光一.
    • 学会等名
      第40回日本毒性学会学術年会.
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      20130617-20130619
  • [学会発表] マウス急性掻痒モデルにおける性差.2013

    • 著者名/発表者名
      伴野綾奈, 山浦克典, 上野光一.
    • 学会等名
      第40回日本毒性学会学術年会.
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      20130617-20130619
  • [図書] Anti-pruritic and anti-inflammatory herbal or natural products for treatment of skin disease. In: Natural Bioactive Molecules: Impacts & Prospects (Brahmachari G, ed.).2013

    • 著者名/発表者名
      Yamaura K, Ueno K
    • 総ページ数
      516
    • 出版者
      Alpha Science International (Oxford)

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公開日: 2015-05-28  

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