難治性疼痛制御に向けて：Ｇｉ蛋白共役型受容体の同時活性化による持続鎮痛療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590740
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 上園 保仁 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 医療用麻薬 / 難治性疼痛 / Gi蛋白共役型受容体 / 二量体化受容体 / 耐性形成 / モルヒネ / オピオイド / バクロフェン

研究実績の概要

がん患者の疼痛制御にはオピオイド製剤などの医療用麻薬が用いられる。しかし現在用いられているオピオイド製剤は耐性を生じることも知られており、耐性を回避するためのオピオイドスイッチング等の工夫を要する。オピオイドスイッチングでも満足な結果を得られないこともあり、耐性のない新規オピオイド製剤の創出、あるいは耐性を回避できる新処方の開発は急務である。申請者は、オピオイド受容体などGi共役型受容体の細胞内シグナル機構の分子メカニズム解明研究を通して、さらに二量体化オピオイド受容体選択的な、耐性を起こしにくい作用薬の創出という観点から、「耐性を起こさずオピオイドを持続処方できる療法」の新規薬剤の開発に向けた研究を行ってきた。
最終年度にあたり、「二量体化受容体を選択的かつ持続的に活性化する新規薬物の開発」に焦点を当て研究を進め、特に、現在本邦で用いられているモルヒネ、オキシコドン、フェンタニルに加え、近々上市予定であるオピオイド製剤、ハイドロモルホンの各種オピオイド受容体に対する作用効果を明らかにするため、μ、δ、κ受容体安定発現細胞を用いて解析を行った。さらにμ-δ二量体化受容体安定発現細胞の構築に成功し、合わせて同細胞を用いた総合的解析を行った。これまでにモルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、ハイドロモルホンのμ、δ、κそれぞれの受容体に対する特性の解析を終了し、さらにμ-δ二量体発現細胞についても解析を行った。現在結果をもとに、各種薬剤の反応性の違いを解析し、耐性に関与すると思われる因子の同定を行っているところであり、最も耐性を起こしにくいリガンドをベースに新薬開発の基盤データとする。

研究成果

• [雑誌論文] Lidocaine preferentially inhibits the function of purinergic P2X7 receptors expressed in Xenopus oocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okura D, Horishita T, Ueno S, Yanagihara N, Sudo Y, Uezono Y, Minami T, Sata T.
  • 雑誌名: Anesth Analg 巻: 120 ページ: 597-605
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000000585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tramadol and its metabolite M1 selectively suppress the activity of the transient receptor potential ankyrin 1, but not that of the transient receptor potential vanilloid 1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyano K, Minami K, Yokoyama T, Ohbuchi K, Yamaguchi T, Murakami S, Shiraishi S, Yamamoto M, Matoba M, Uezono Y.
  • 雑誌名: Anesth Analg 巻: 120 ページ: 790-798
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000000625
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hydroxy-α-sanshool evokes unique colonic migrating motor complex in rat proximal colon via blocking of KCNK9. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubota K, Ohtake N, Ohbuchi K, Mase A, Imamura S, Sudo Y, Miyano K, Yamamoto M, Kono T, Uezono Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 308 ページ: G579-G590
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00114.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] μ-Opioid receptor activation by tramadol and O-desmethyltramadol (M1). (2015)
  • 著者名/発表者名: Minami K, Sudo Y, Miyano K, Uezono Y.
  • 雑誌名: J Anesthesia 巻: 29 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00540-014-1946-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tricyclic antidepressant amitriptyline-induced glial cell line-derived neurotrophic factor production involves pertussis toxin-sensitive Gαi/o activation in astroglial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisaoka-Nakashima K, Miyano K, Matsumoto C, Kajitani N, Abe H, Okada-Tsuchioka M, Yokoyama A, Uezono Y, Morioka N, Nakata Y, Takebayashi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.622415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel cancer cachexia model by peritoneal dissemination-derived cell line established from human stomach cancer cell. (2014)
  • 著者名/発表者名: Terawaki K, Sawada Y, Kashiwase Y, Hashimoto H, Yoshimura M, Suzuki M., Miyano K, Sudo Y, Shiraishi S, Higami Y, Yanagihara K, Kase Y, Ueta Y, Uezono Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 306 ページ: E373-E387
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00116.2013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Palliation of bone cancer pain by antagonists of platelet-activating factor receptors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Shiraishi S, Motoyama N, Kitayama T, Kanematsu T, Uezono Y, Dohi T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Goshajinkigan, a traditional Japanese medicine, prevents oxaliplatin-induced acute peripheral neuropathy by suppressing functional alteration of TRP channels in rat. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Kono T, Suzuki Y, Miyagi C, Miyano K, Omiya Y, Kase Y, Uezono Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 125 ページ: 91-98
  • DOI: 10.1254/jphs.13244FP
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multitargeted effects of hangeshashinto for treatment of chemotherapy-induced oral mucositis on inducible prostaglandin E2 production in human oral keratinocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kono T, Kaneko A, Matsumoto C, Miyagi C, Ohbuchi K, Mizuhara Y, Miyano K, Uezono Y.
  • 雑誌名: Integr Cancer Ther 巻: 13 ページ: 435-445
  • DOI: 10.1177/1534735413520035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurosteroids allopregnanolone sulfate and pregnanolone sulfate have diverse effect on the α subunit of the neuronal voltage-gated sodium channels NaV1.2, NaV1.6, NaV1.7 and NaV1.8 expressed in Xenopus oocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Horishita T, Yanagihara N, Ueno S, Sudo Y, Uezono Y, Okura D, Minami T, Kawasaki T, Sata T.
  • 雑誌名: Anesthesiology 巻: 121 ページ: 620-631
  • DOI: 10.1097/ALN.0000000000000296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relief of cancer pain by glycine transporter inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Motoyama N, Morita K, Shiraishi S, Kitayama T, Kanematsu T, Uezono Y, Dohi T.
  • 雑誌名: Anesth Analg 巻: 119 ページ: 988-995
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000000388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of functions of G-protein-activated inward rectifying K+ (GIRK) channels upon GABAB receptor activation in rat supraoptic neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harayama N, Kaytano T, Moriya T, Kitamura N, Shibuya I, Tanaka-Yamamoto K, Uezono Y, Ueta Y, Sata T.
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1591 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000000388
  • 査読あり
• [雑誌論文] History of the G protein-coupled receptor (GPCR) assays from traditional to a state-of-the-art biosensor assay. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyano K, Sudo Y, Yokoyama A, Hisaoka-Nakashima K, Morioka N, Takebayashi M, Shiraishi S, Nakata Y, Higami Y, Uezono Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 126 ページ: 302-309
  • DOI: 10.1254/jphs.14R13CP
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rikkunshito, a ghrelin potentiator, ameliorates anorexia-cachexia syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujitsuka N, Uezono Y.
  • 雑誌名: Front Pharmacol 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fphar.2014.00271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cellular dielectric spectroscopyを用いた新たなGタンパク質共役型受容体活性評価. (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、須藤結香、横山明信、西村瞳、川合田恵美、佐藤汐莉、根本悦子、中島一恵、竹林実、森岡徳光、白石成二、樋上賀一、藤井秀明、仲田義啓、上園保仁
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 種々のGPCR可視化テクノロジーを用いたGPCR細胞内動態アッセイ. (2015)
  • 著者名/発表者名: 須藤結香、横山明信、宮野加奈子、長瀬隆弘、西村瞳、白石成二、上園保仁、樋上賀一
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 本邦で用いられている医療用麻薬およびhydromorphoneのラベルフリーCellKeyTMシステムを用いた特性解析 ―μ、δ、κオピオイド受容体安定発現細胞を用いて. (2015)
  • 著者名/発表者名: 根本悦子、川合田恵美、横山明信、宮野加奈子、佐藤汐莉、西村瞳、平山重人、白石成二、藤井秀明、上園保仁
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] μオピオイド受容体作動薬の分子薬理学的プロファイリング；positive allosteric modulator (PAM)を用いたligand-biased efficacyの比較解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑田大嗣、濱田祐輔、横山明信、有馬崇充、山内貴靖、杉田和幸、東山公男、葛巻直子、池上大悟、上園保仁、成田年
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] pH感受性リガンドによる受容体インターナリゼーションアッセイ法の確立及び同法を用いた各医療用麻薬の解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 横山明信、宮野加奈子、須藤結香、西村瞳、山川央、長瀬隆弘、白石成二、樋上賀一、上園保仁
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • 年月日: 2014-11-23 – 2014-11-23
• [学会発表] オピオイドκ受容体アゴニストナルフラフィン誘導体のCellKeyTM Systemを用いた受容体作動活性評価. (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤汐莉、 根本悦子、川合田恵美、横山明信、西村瞳、宮野加奈子、平山重人、白石成二、長瀬博、藤井秀明、上園保仁
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • 年月日: 2014-11-23 – 2014-11-23
• [学会発表] 本邦で用いられている医療用麻薬の薬理学的特性の解析 －CellKeyTMシステムならびに新規インターナリゼーションアッセイを用いて－. (2014)
  • 著者名/発表者名: 川合田恵美、横山明信、根本悦子、佐藤汐莉、西村瞳、宮野加奈子、山川央、平山重人、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • 年月日: 2014-11-23 – 2014-11-23
• [学会発表] 細胞膜受容体機能解析への新たなアプローチ ―label-free CellKeyTMシステムおよびHalotag蛋白融合受容体を用いた機能アッセイ―. (2014)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第7回トランスポーター研究会九州部会
  • 発表場所: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] オピオイド受容体作動薬の新規スクリーニング法の確立及び同法を用いたδオピオイド受容体作動薬の探索. (2014)
  • 著者名/発表者名: 横山明信、須藤結香、宮野加奈子、白石成二、平山重人、林田康平、藤井秀明、長瀬博、樋上賀一、上園保仁
  • 学会等名: 第7回トランスポーター研究会九州部会
  • 発表場所: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-22
• [学会発表] がん性疼痛に用いられる医療用麻薬のオピオイド受容体に対する薬理学的特性の解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 川合田恵美、横山明信、根本悦子、佐藤汐莉、西村瞳、宮野加奈子、山川央、平山重人、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁
  • 学会等名: 第7回トランスポーター研究会九州部会
  • 発表場所: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-22
• [学会発表] CellKeyTM Systemを用いたナルフラフィン誘導体のμ、δ、κオピオイド受容体作動活性評価. (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤汐莉、根本悦子、川合田恵美、横山明信、西村瞳、宮野加奈子、平山重人、白石成二、長瀬博、藤井秀明、上園保仁
  • 学会等名: 第7回トランスポーター研究会九州部会
  • 発表場所: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-22
• [学会発表] Analgesic effect of Hangeshashinto, a traditional Japanese medicine, on oral ulcer-induced intraoral pain in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, S., Ono, K., Omiya, Y., Terawaki, K., Kaneko, A., Uezono, Y., Inenaga, K.
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center (Washington, DC, USA)
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] オピオイドの効きにくいがん性腹膜炎の痛みや適切な治療のない口内炎痛に対する作用メカニズムに基づく奏効薬の開発. (2014)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、宮野加奈子、鈴木雅美、人見涼露、小野堅太郎、稲永清敏.
  • 学会等名: 第67回日本自律神経学会総会
  • 発表場所: ラフレさいたま（埼玉県・さいたま市）
  • 年月日: 2014-10-30 – 2014-10-31
• [学会発表] 各種オピオイド製剤の薬理学的特性の解明 －オピオイド受容体安定発現細胞を用いたin vitro研究－. (2014)
  • 著者名/発表者名: 横山明信、宮野加奈子、須藤結香、西村瞳、川合田恵美、佐藤汐莉、根本悦子、平山重人、藤井秀明、山川央、長瀬隆弘、白石成二、樋上賀一、上園保仁
  • 学会等名: 第131回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 横浜市立大学（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [学会発表] Ligand-biased efficacy説に呼応したμオピオイド受容体作動薬の薬理学的プロファイリング. (2014)
  • 著者名/発表者名: 鳥越一宏、桑田大嗣、濱田祐輔、横山明信、有馬崇充、小嶋千潤、山内貴靖、杉田和幸、東山公男、葛巻直子、池上大悟、上園保仁、成田年
  • 学会等名: 第131回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 横浜市立大学（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [学会発表] Ligand-biased efficacy説に呼応したμオピオイド受容体作動薬の分子薬理学的プロファイルの比較解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 濱田祐輔、桑田大嗣、横山明信、有馬崇充、小嶋千潤、宮野加奈子、葛巻直子、池上大悟、上園保仁、成田年
  • 学会等名: 第34回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都・世田谷区）
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-06
• [学会発表] オピオイド鎮痛薬によるμオピオイド受容体の分解機構. (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田昌憲、森友久、上園保仁、大屋順平、横山明信、鵜沢直生、橋本迪、芝崎真裕、鈴木勉
  • 学会等名: 第34回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都・世田谷区）
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-05
• [学会発表] Ligand-biased efficacy説に呼応した個々のμオピオイド受容体作動薬の薬理学的プロファイルの解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 濱田祐輔、桑田大嗣、横山明信、小嶋千潤、荒川和彦、宮野加奈子、葛巻直子、五十嵐勝秀、池上大悟、上園保仁、成田年
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会春季関東部会
  • 発表場所: 星薬科大学百年記念館（東京都・品川区）
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-05
• [学会発表] オピオイド鎮痛薬によるμオピオイド受容体の分解機構. (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田昌憲、森友久、上園保仁、大屋順平、小林実奈代、橋本迪、鳥飼野々花、三塚有莉、髙橋知之、芝崎真裕、鈴木勉
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会春季関東部会
  • 発表場所: 星薬科大学百年記念館（東京都・品川区）
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-05
• [学会発表] 強オピオイドならびに弱オピオイドの分子薬理学的プロファイリング；フェンタニルとトラマドールのligand-biased efficacy比較解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑田大嗣、澤田祐輔、横山明信、小嶋千潤、荒川和彦、宮野加奈子、葛巻直子、五十嵐勝秀、池上大悟、上園保仁、成田年
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会春季関東部会
  • 発表場所: 星薬科大学百年記念館（東京都・品川区）
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-05
• [学会発表] オピオイドの効きにくいがん性腹膜炎の痛みのメカニズム解明ならびに作用機序に基づく奏効薬の選択 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、鈴木雅美、白石成二、宮野加奈子
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第61回学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-17
  • 招待講演