• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2012 年度 実施状況報告書

細胞老化制御による進行動脈硬化症退縮―本邦高齢者生活習慣病の新規治療法を目指して

研究課題

研究課題/領域番号 24590881
研究種目

基盤研究(C)

研究機関名古屋大学

研究代表者

林 登志雄  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80303634)

研究分担者 梅垣 宏行  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40345898)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード抗老化 / 動脈硬化性疾患 / 遺伝子制御 / 一酸化窒素 / 内皮機能制御
研究概要

1.高齢者に普遍的な食後高血糖(耐糖能異常)モデルの検討及び高グルコース下細胞老化機序の解明を行った。細胞老化はreplicative/stress induced 双方を検討し,上記モデルは通常の糖尿モデルと異なりstress induced senescenceである事、内皮機能ではNOよりも活性酸素制御の影響を大きく受ける事を見出した。抗老化療法による動脈硬化抑制(及び退縮)では、アルギニン、シトルリンが各々NO合成酵素を活性化し血管内皮機能改善を介し、抗動脈硬化作用を示し、同時に細胞(動脈内皮)老化も抑制する事を見出した。しかし、純粋な抗老化作用物質による動脈硬化抑制作用はまだ認められていない。食後高血糖モデルの細胞老化と動脈硬化との関連はNO合成酵素より、NADPH oxidase等活性酸素産生酵素に作用して示される事を明らかにし学会発表を開始した(論文執筆中)。
2.高齢者動脈硬化治療への有用性の動物モデルでの証明に関して、高齢者動脈硬化危険因子として加齢と性及び脂質異常症と耐糖能異常併存を想定し、加齢LDL-Rノックアウト(KO)マウス,apoE KOマウスで耐糖能異常は経管または腹腔内グルコースの1日2時間X2-3回投与の食後高血糖モデルを用意し,実験を開始した。当初予定よりやや遅れ結果は6月頃にでる予定である。 加齢進行動脈硬化病変への老化制御療法の有効性を明らかにしつつあり、surrogate markerによるヒトでの治験として。倫理委員会での研究承認後、老化指標マーカーでもあるtelomere長,NO代謝物や各種サイトカインのヒトでの測定技術をサザンブロット法等を改変し確立し、外来患者及び関連施設(特別)約100名にて同意を得て採血し検討をはじめた。やや遅れ、7月までには結果発表が可能になる予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1.高齢者に普遍的な食後高血糖(耐糖能異常)モデルの検討及び高グルコース下細胞老化機序の解明。機序の解明は概ね順調に進み学会及び論文発表を準備しているが、抗老化療法はアミノ酸等による検討は行ったが、純粋な抗老化作用(のみ)をもつ物質がなく、いくつかの実験を重複させる必要が有り若干の遅れを生じている。
2.高齢者動脈硬化治療への有用性の動物モデルでの証明に関して、加齢LDL-Rノックアウト(KO)マウス,apoE KOマウスのみでは耐糖能異常の検討は難しく、糖尿病モデルとの比較も行っているために若干の遅れを生じている。結果は6月頃にでる予定である。 surrogate markerによるヒトでの治験として。倫理委員会での研究承認後、老化指標マーカーでもあるtelomere長,NO代謝物や各種サイトカインのヒトでの測定技術をサザンブロット法等を改変し確立する(一度に一定数、10人程度の測定を可能にする)ことに時間を要したが現在は外来及び各高齢者施設に協力を要請し、検討を始められている。7月までには結果発表が可能になる予定である。

今後の研究の推進方策

1.高齢者に普遍的な食後高血糖モデルの検討及び高グルコース下細胞老化機序の解明,
性差,アジア人(日本人)の特徴も踏まえ、海外調査で得た東アジア人の遺伝子変異(主任:Life Sci.09, Arch Ger Ger10等),厚生労働科研(主任)で得た後期高齢糖尿病患者の動脈硬化の特徴(Diab Care09等)を応用し、estrogen, BNP, NO, HDL-Cを検討する。
2.高齢者動脈硬化治療への有用性の動物モデルでの証明,
高齢者動脈硬化症進行を予防する細胞老化制御療法を検討する。24年度に用いた催動脈硬化マウスと共に、進行動脈硬化病変をもつ加齢動物モデルとして ①長期飼育2型糖尿病マウス、④同ストレプトゾトシン負荷糖尿病ラット等にて検討する。投与法は24年度に行った病期別の血管内皮,マクロファージ等の細胞老化を制御するtelomerase, estrogen, NO、p51等の老化関連物質(siRNA,拮抗剤等を含む)を試みる。
3.surrogate markerによるヒトでの治験。本邦高齢者健康長寿を目的とし検討する。従前の基盤研究B,厚生労働科研臨床研究で得た、東アジア人遺伝子変異(eNOSとHDL・TG, estrogen受容体とBNP,FactorVIIとHDL), 及び後期高齢糖尿病患者動脈硬化の特徴(HDL, LDL/HDL比)を踏まえmarkerを検討する。血液よりのテロメア長測定はサザンブロッテイング測定を確立し一定量同時測定が可能である。老化関連βガラクトシダーゼ活性を血液由来単球で検討する。厚労省研究等で後期高齢者への女性ホルモン補充療法等を施行し、血中のNO代謝活性をあげる目的でL-citrulline/L-arginine cycle活性化製剤等の特許(国内取得,海外申請中)をとり臨床試験に同意頂いた高齢者もおられるので、ご協力を頂く。

次年度の研究費の使用計画

1、2ともテロメア長、テロメラーゼ測定等、実験室での測定がふえるため、基本的に消耗品として、申請している。学会/論文発表等も行っていく予定である。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (5件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Short-term effects of L-citrulline on arterial stiffness in middle-aged men.2012

    • 著者名/発表者名
      Ochiai M, Hayashi T,(他5名2番目)
    • 雑誌名

      Int. J. Cardiol.

      巻: 155 ページ: 257-261

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Background to discuss guidelines for control of plasma HDL-cholesterol in Japan: A revised edition of the report on the meeting of the Research Group for the Management of Primary Hyperlipidemia.2012

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama S, Yamashita S, Ishibashi S, Hayashi T,(他11名12番目)
    • 雑誌名

      J. Atheroscler. Thomobosis

      巻: 19 ページ: 207-212

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Research Committee for Primary Hyperlipidemia,on Measures against Intractable Diseases by Japan Ministry of Health, Labor and Welfare. Management of type I & V hyperlipidemia2012

    • 著者名/発表者名
      Gotoda T, Ishibashi S, Hayashi T, (他11名12番目)
    • 雑誌名

      J. Atheroscler. Thomobosis

      巻: 19 ページ: 1-12

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Management of type IIb dys-lipidemia2012

    • 著者名/発表者名
      Arai H, Ishibashi S, Bujo H, Hayashi T(他12名4番目)
    • 雑誌名

      J. Atheroscler. Thomobosis

      巻: 19 ページ: 10-17

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 生活習慣病への治療戦略 東海支部総合内科専門医部会教育セミナー『脂質異常症、性差』2012

    • 著者名/発表者名
      林 登志雄(4名中2番目)
    • 雑誌名

      日本内科学会誌

      巻: 101 ページ: 2242-2249

    • 査読あり
  • [学会発表] The effects of selective estrogen receptor modulator treatment following hormone replacement therapy on elderly postmenopausal women with osteoporosis.2012

    • 著者名/発表者名
      Hayashi T, Ina K et al.
    • 学会等名
      The Gerontological Society of America's 65th Annual Scientific Meeting
    • 発表場所
      San Diego Convention Center at San Diego, CA, USA
    • 年月日
      20121114-20121118
  • [学会発表] Metabolic predictors of ischemic heart disease and cerebrovascular attack in elderly diabetic individuals: The roles of HDL-cholesterol and the LDL-C/HDL-C ratio2012

    • 著者名/発表者名
      Hayashi T.
    • 学会等名
      第44回日本動脈硬化学会総会・学術集会 シンポジウム2
    • 発表場所
      ヒルトン福岡シーホーク(福岡)
    • 年月日
      20120719-20120720
  • [学会発表] 糖尿病性心血管病危険因子の検討:5.5年コホート研究より2012

    • 著者名/発表者名
      林 登志雄,井藤英喜他7名1番目
    • 学会等名
      第52回日本老年医学会学術集会  一般演題優秀演題賞候補セッション
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京)
    • 年月日
      20120628-20120630
  • [学会発表] 糖尿病性患者における心血管病発症リスクの年代別,性別検討成績:HDL-CとLDL-C/HDL-C比の意義について2012

    • 著者名/発表者名
      林 登志雄, 川嶋成乃亮他9名1番目
    • 学会等名
      第55回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      20120515-20120519
  • [学会発表] Association of ERa PvuII and eNOS G894T polymorphisms with obesity and related diseases in elderly postmenopausal women:A 7-years prospective study in a community in China.2012

    • 著者名/発表者名
      Q. Ding, X. Zhang, N.Ge, T. Hayashi
    • 学会等名
      2012 Annual Scientific Meeting of the American Geriatrics Society
    • 発表場所
      Washington State Convention and Trade Center in Seattle, Washington. USA
    • 年月日
      20120503-20120505
  • [図書] Interdisciplinary Concepts of Cardiovascular Health” Chapter 1 Age, Chapter 2: Gender, pp.2-32.2013

    • 著者名/発表者名
      Hayashi T. (edited by Wakabayashi I, and Groschner K.)
    • 総ページ数
      2~32
    • 出版者
      Springer Press.

URL: 

公開日: 2014-07-24  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi