細胞老化制御による進行動脈硬化症退縮―本邦高齢者生活習慣病の新規治療法を目指して

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590881
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 林 登志雄 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80303634)
• 研究分担者: 梅垣 宏行 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40345898)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 抗老化 / 動脈硬化性疾患 / 遺伝子制御 / 一酸化窒素 / 内皮機能制御

研究実績の概要

高齢者健康長寿を目的に、血管内皮機能制御を伴う細胞老化制御療法の生活習慣病治療への応用を目指した。
１. 高齢者に普遍的な食後高血糖(耐糖能異常)モデルの検討及び高グルコース下細胞老化機序を解明した。細胞老化は一般にはテロメア長の短縮を伴うreplicative senescenceを示すが，食後高血糖モデル／間歇高血糖モデルではstress induced senescenceを示し、内皮機能はNO作用の減弱以上に活性酸素上昇の影響を大きく受け，その機序としてNADPH oxidaseのp22phoxの影響を受けている事が明らかになった(PLOS ONE 2015).
２. 抗老化作用による動脈硬化抑制作用を示す物質を網羅的に検討すると、Ca拮抗剤の一部、肝X受容体、L-citrulline等が見出された（PNAS, PLOS ONE,BBRC2014）。
３. 高齢者動脈硬化治療のモデルにおいて、細胞老化が動脈硬化形成に先行している事が明らかになり，モデル動物としてZDF:Zucker diabetic fatty ratの有用性が見出された。ヒトでの検討は後期高齢者テロメア長の報告がこれまで世界的にもほとんどない事から、特別養護老人ホーム入居要介護後期高齢者と健常及び糖尿病罹患後期高齢者及び非高齢者にサザンブロット法を改変し確立した手法にて老化指標マーカーでもあるtelomere長を測定し、NO代謝物濃度等の血管内皮機能を測定し比較検討を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Intermittent High Glucose Implements Stress-Induced Senescence in Human Vascular Endothelial Cells: Role of Superoxide Production by NADPH Oxidase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda M, Hayashi T, Mizuno N, Hattori Y, Kuzuya M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14 ページ: e10-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123169
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] eNOS-Dependent Anti-senescence Effect of the Calcium Channel Blocker Nifedipine in Human Endothelial Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Yamaguchi T, Taguchi K, Ina K, Maeda M, Sakakibara Y, Kuzuya M, Hattori Y.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 ページ: e888391-7
  • DOI: 10.1371/ journal.pone 0088391
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endothelial cellular senescence is inhibited by liver X receptor activation with an additional mechanism for its atheroprotection in diabetes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kotania H, Yamaguchi T, Taguchi K, Iida M, Ina K, Maeda M, Kuzuya M, Hattori Y, Ignarro L. J.
  • 雑誌名: Proc Nat Acad Sci USA 巻: 111 ページ: 1168-1173
  • DOI: 10.1073/pnas.1322153111
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oral supplementation with a combination of L-citrulline and L-arginine rapidly increases plasma L-arginine concentration and enhances NO bioavailability. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Hayashi T, Ochiai M, Maeda, M, Yamaguchi T,Ina K, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res. Commun. 巻: 454 ページ: 53-57
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.029.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of high-density lipoprotein cholesterol levels in elderly diabetic individuals with type IIb dyslipidemia: A 2-year survey of cardiovascular events. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ina K, Hayashi T, Araki A, Kawashima S, Sone H, Watanabe H, Ohrui T, Yokote K, Takemoto M, Kubota K, Noda M, Noto H, Ding QF, Zhang J, Yu ZY, Yoon BK, Nomura H, Kuzuya M; Japan CDM Group.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 14 ページ: 806-810
  • DOI: 10.1111/ggi.12168.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of HMG-CoA reductase inhibitors in the prevention of cerebrovascular attack in 1016 patients older than 75 years among 4014 type 2 diabetic individuals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kubota K, Kawashima S, Sone H, Watanabe H, Ohrui T, Yokote K, Takemoto M, Araki A, Noda M, Noto H, Sakuma I, Yoshizumi M, Ina K, Nomura H; Japan CDM group.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 177 ページ: 860-866
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.10.093.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PREDICTORS OF ISCHEMIC HEART DISEASE AND CEREBROVASCULAR ATTACK IN DIABETIC INDIVIDUALS: LESSONS FROM 9.1 YEARS STUDY OF 4014 DIABETIC PATIENTS INCLUDING 1016 LATE ELDERLY OLDER THAN 75 Y.O.- DIFFERENCE OF RISK BY AGE (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshio Hayashi
  • 学会等名: 10th IDF-WPR and 6th AASD Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: シンガポール、シンガポール
  • 年月日: 2014-09-21 – 2014-09-24
• [学会発表] LOWER HDL CHOLESTEROL IS ASSOCIATED WITH THE RISK OF STROKE IN DIABETIC INDIVIDUALS WITH POOR GLYCEMIC CONTROL : 5.5-YEAR SURVEY OF CARDIOVASCULAR EVENTS (2014)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Ina, Toshio Hayashi
  • 学会等名: 10th IDF-WPR and 6th AASD Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: シンガポール、シンガポール
  • 年月日: 2014-09-21 – 2014-09-24
• [学会発表] The importance of lower trigluceride in diabetic individuals with type IIA dyslipidemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Ina, Toshio Hayashi
  • 学会等名: 10th IDF-WPR and 6th AASD Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: シンガポール、シンガポール
  • 年月日: 2014-09-21 – 2014-09-24
• [学会発表] 後期高齢者糖尿病心血管合併症の危険因子-9.1年間の前向きコホート 研究より非高齢 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄、伊奈 孝一郎、葛谷 雅文、横手 幸太郎、竹本 稔、荒木 厚、渡邉 裕司
  • 学会等名: 第４６回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-07-09 – 2014-07-10
• [学会発表] The effect of Amino Acids on the Progression of Atherosclerosis and Aging. 2nd (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊奈 孝一郎、林 登志雄、山口 知恵、前田 守彦、葛谷 雅文
  • 学会等名: 第３７回日本基礎老化学会
  • 発表場所: あいち健康プラザ（愛知県大府市）
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
• [学会発表] Metabolic Predictors of Ischemic Heart Disease and Cerebrovascular Attack in Late Elderly Diabetic Individuals: Lessons from 9 years Observation of 4014 Diabetic Patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshio Hayashi
  • 学会等名: 74th Annual Meeting of American Diabetes Association
  • 発表場所: サンフランシスコ、アメリカ
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] Effect of Educational Hospitalization of Diabetes on Control of Diabetes and its complications- one year follow up nation wide survey for 1200 Japanese Diabetologists (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshio Hayashi
  • 学会等名: 74th Annual Meeting of American Diabetes Association
  • 発表場所: サンフランシスコ、アメリカ
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] 後期高齢者糖尿病心血管合併症の危険因子;8.8年間の前向きコホート研究より非高齢者、前期高齢者との年代別比較を踏まえて- (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄、渡邉 裕司、横手 幸太郎、竹本 稔、大類 孝、荒木 厚、伊奈 孝一郎、野村 秀樹
  • 学会等名: 第56回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市博多区）
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-14
• [学会発表] 肝臓X受容体は血管老化制御を介し糖尿病性動脈硬化を予防する (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄、伊奈 孝一郎、葛谷 雅文
  • 学会等名: 第56回日本老年医学会学術集会 優秀演題セッション
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市博多区）
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-14
• [学会発表] 糖尿病地域医療連携の実際:糖尿病専門医実態調査から (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 登志雄、能登 洋、竹本 稔、荒木 厚、伊奈 孝一郎、横手 幸太郎、野田 光彦
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会 シンポジウム19
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市北区）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [産業財産権] シトルリンおよびアルギニンを含有する即効性血中アルギニン濃度上昇型経口剤 (2014)
  • 発明者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 権利者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-119457
  • 出願年月日: 2014-06-10
• [産業財産権] RAPID-ACTING, BLOOD-ARGININE LEVEL-INCREASABLE ORAL PREPARATION COMPRISING CITRULLINE AND ARGININE (2014)
  • 発明者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 権利者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 14/104,258
  • 出願年月日: 2014-04-08
  • 外国
• [産業財産権] シトルリンおよびアルギニンを含有する即効性血中アルギニン濃度上昇型経口剤 (2014)
  • 発明者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 権利者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 201410392379.5
  • 出願年月日: 2014-08-11
  • 外国
• [産業財産権] RAPID-ACTING, BLOOD-ARGININE LEVEL-INCREASABLE ORAL PREPARATION COMPRISING CITRULLINE AND ARGININE (2012)
  • 発明者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 権利者名: 協和発酵バイオ株式会社 ・国立大学法人名古屋大学 林 登志雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 12/682,483
  • 出願年月日: 2012-10-10
  • 取得年月日: 2014-04-07
  • 外国