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2014 年度 実績報告書

ADAMプロテアーゼ活性化分子ナルディライジンを標的とした消化管癌治療法の探索

研究課題

研究課題/領域番号 24590914
研究機関京都大学

研究代表者

米門 秀行  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (90452359)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード癌 / 胃 / シェディング / 微小環境
研究実績の概要

メタロエンドペプチダーゼの一種ナルディライジン(Nardilysin、NRDc)は、ADAMプロテアーゼ群の活性化因子である。研究代表者らの予備的な検討により、NRDcは胃癌や大腸癌の癌上皮細胞で高発現すること、NRDcをノックダウンすると癌細胞株の増殖が抑制されることが示された。そこで本研究では、NRDcが消化器癌の増殖、進展に及ぼす影響、およびその機序を解明しようと試みた。そのために、平成26年度には、とくに以下の検討を行った。
1.NRDc発現上昇による大腸癌細胞の抗癌剤感受性の変化:NRDcをノックダウンした大腸癌細胞株を5-FU、イリノテカン、ドキソルビシン等の抗癌剤に暴露し、生存細胞数の変化をNRDcノックダウン細胞及びコントロール細胞間で比較し、同時にアポトーシスの程度を解析した。その結果、一部の抗癌剤処理によって、Baxの変動を伴ってNRDcノックダウン細胞株でアポトーシスが有意に誘導されることがわかった。同時にp21などの細胞周期調整にかかわる因子も変動し、細胞増殖が抑制されうることも見いだした。
2.in vivoにおけるNRDcを標的とした消化管癌治療法の探索:in vitroの細胞増殖アッセイを用いて、NRDcの機能を抑制する抗体クローンのスクリーニング実験を行った。その結果、複数の抗体クローンにおいて、in vitroで癌細胞株の増殖抑制が確認された。さらに、ヒト消化癌細胞をヌードマウスの皮下に局注したxenograftモデルでも、抗NRDc抗体の局所投与によって、癌細胞の増殖が抑制されることも確認できた。
3.NRDcノックアウトマウスの解析により、肝発癌の母地となる肝繊維化がNRDcの欠損によって抑制されることが示された。
これらの検討を通じて、NRDcの消化器癌進展における役割を明らかにし、将来的な臨床応用へ向けた基礎的治験を得ることができた。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2014

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件)

  • [雑誌論文] Deletion of nardilysin prevents the development of steatohepatitis and liver fibrosis.2014

    • 著者名/発表者名
      Ishizu-Higashi S, Seno H, Nishi E, Matsumoto Y, Ikuta K, Tsuda M, Kimura Y, Takada Y, Kimura Y, Nakanishi Y, Kanda K, Komekado H, Chiba T.
    • 雑誌名

      Plos One

      巻: 9 ページ: e98017

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0098017

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり

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公開日: 2016-06-01  

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