アセトアルデヒドによる扁平上皮発がん機序の解明と予防医学への応用

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590917
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 武藤 学 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40360698)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌 / 臨床 / アルコール

研究実績の概要

国際がん研究機関(IARC)は、 アルコール飲料に含まれるエタノールの代謝産物であるアセトアルデヒド(AA)が、食道扁平上皮癌の明らかな発癌物質と認定しているが、どのように発癌に関与しているか十分解明されていない。本研究は、食道扁平上皮におけるAA暴露によるDNA損傷、遺伝子発現異常を検討し、発癌メカニズムを分子レベルで明らかにすることを目的とする。平成26年度は、AA代謝酵素のALDH2をレンチウイルスを用いて食道扁平上皮細胞に高発現させると、AA暴露によるDNA損傷（N2-ethylidine dG）が減少することを明らかにした。さらにヒトと同じ遺伝子変異（エクソン12の114番目塩基のGからAへの1塩基置換）が入るとALDH2高発現細胞でもDNA損傷は減少しないことを明らかにした。一方、これまでの研究で、ALDH2遺伝子をsi RNAを用いてノックダウンすると、ALDH2野生型細胞であっても、AA暴露後のN2-ethylidine dG量が増加することから、ALDH2機能低下では、DNA障害が起きやすいことが示された。また、ALDH2欠損マウスでは、エタノール自由摂取後の食道内DNA損傷(γ-H2AX)が野生型マウスと比較して食道扁平上皮の基底層および傍基底層に高く発現すること、ALDH2欠損マウスの食道上皮にはAA由来DNA損傷(N2-ethylidine dG)が野生型に比較し優位に高く検出されること、エタノール投与によりALDH2野生型マウスでは食道扁平上皮内のALDH2 発現が誘導されること、を明らかにしており、これらの成果は、AA暴露による食道発癌に新しい解釈、すなわち、エタノール投与によりALDH2が誘導され、AAによるDNA障害が減少し、発がん予防に働くことを示唆するものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphatidylcholine with arachidonic acid was increased in the submucosal microinvasive region of hypopharyngeal carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Seiji Ishikawa, Ichiro Tateya, Takahiro Hayasaka, Noritaka Masaki, Shigeru Hirano, Morimasa Kitamura, Manabu Muto, Shuko Morita, Mitsutoshi Setou, Juichi Ito
  • 雑誌名: Cancer science 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized controlled Phase II/III study comparing endoscopic balloon dilation combined with steroid injection versus radial incision and cutting combined with steroid injection for refractory anastomotic stricture after esophagectomy: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG1207 (2015)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Kozo, Aoyama Ikuo, Mizusawa Junki, Eba Junko, Minashi Keiko, Yano Tmonori, Tanaka Masaki, Hanaoka Noboru, Katayama Hiroshi, Takizawa Kohei, Fukuda Haruhiko and Manabu Muto, on behalf of the Gastrointestinal Endoscopy Study Group(GIESG)of the Japan Clinical Oncology Group
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 45 ページ: 385-389
  • DOI: 10.1093/jjco/hyv006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors associated with the presence of multiple Lugol-voiding lesions in patients with esophageal squamous-cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Katada C, Muto M, Tanabe S, Higuchi K, Sasaki T, Azuma M, Ishido K, Katada N, Sakuramoto S, Yamashita K, Masaki T, Nakayama M, Okamoto M, Koizumi W
  • 雑誌名: Dis Esophagus 巻: 27 ページ: 457-462
  • DOI: 10.1111/j.1442-2050.2012.01429.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnifying endoscope with NBI topredict the depth of invasion in laryngo-pharyngeal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Tateya, Shuko Morita, Manabu Muto, Shinichi Miyamoto, Tomomasa Hayashi, Makiko Funakoshi, Ikuo Aoyama, Shigeru Hirano, Morimasa Kitamura, Seiji Ishikawa, Yo Kishimoto, Mami Morita, Patnarin Mahattanasakul, Satoshi Morita, Juishi Ito
  • 雑誌名: Laryngoscope 巻: 2014 ページ: -
  • DOI: 10.1002/lary.25035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of aldehyde dehydrogenase 2 increases accumulation of acetaldehyde-derived DNA damage in the esophagus after ethanol ingestion (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Yukawa, Shinya Ohashi, Yusuke Amanuma, Yukie Nakai, Mihoko Tsurumaki, Osamu Kikuchi, Shin’ichi Miyamoto, Tsunehiro Oyama, Toshihiro Kawamoto, Tsutomu Chiba, Tomonari Matsuda, Manabu Muto
  • 雑誌名: Am J Cancer Res 巻: 4 ページ: 279-284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preclinical validation of talaporfin sodium-mediated photodynamic therapy for esophageal squamous cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohashi, Osamu Kikuchi, Mihoko Tsurumaki, Yukie Nakai, Daisuke Kuriyama, Hiroi Kasai, Takahiro Horimatsu, Shin’ichi Miyamoto, Akira Shimizu, Tsutomu Chiba, Manabu Muto
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 ページ: e103126
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0103126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salvage photodynamic therapy is an effective and safe treatment for patients with local failure after definitive chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Mashimo, Yasumasa Ezoe, Kosuke Ueda, Yoshinao Ozaki, Yusuke Amanuma, Ikuo Aoyama, Takahiro Horimatsu, Shuko Morita, Shinichi Miyamoto, Tomonori Yano, Koji Higashino, Tsutomu Chiba, Manabu Muto
  • 雑誌名: Journal of Cancer Therapy (JCT) 巻: 5 ページ: 647-656
  • DOI: 10.4236/jct.2014.57073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multimodal endoscopic treatment for delayed severe esophageal stricturecaused by incomplete stent removal (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Setoyama, Shinichi Miyamoto, Takahiro Horimatsu, Shuko Morita, Yasumasa Ezoe, Manabu Muto, Go Watanabe, Eiji Tanaka, Tsutomu Chiba
  • 雑誌名: Dis Esophagus 巻: 27 ページ: 112-115
  • DOI: 10.1111/dote.12041
  • 査読あり
• [学会発表] 食道上皮におけるALDH2発現誘導アセトアルデヒドに起因する食道上皮傷害を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 大橋 真也、天沼 祐介、鶴巻美穂子、中井由起恵、菊池 理、宮本 心一、千葉 勉、松田 知成、武藤 学
  • 学会等名: 第68回日本食道学会学術集会
  • 発表場所: 東京ドームホテル（東京都文京区）
  • 年月日: 2014-07-03 – 2014-07-03
• [学会発表] Induction of aldehyde dehydrogenase-2(Aldh-2) expression in esophageal epithelial cells suppresses the acetaldehyde-mediated DNA damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Amanuma, Shinya Ohashi, Mihoko Tsurumaki, Yukie Nakai, Shin’ichi Miyamoto, Tsutomu Chiba, Hiroshi Nakagawa, Tomonari Matsuda, Manabu Muto
  • 学会等名: Digestive Disease Week2014 (DDW2014)
  • 発表場所: Chicago Illinois (USA)
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
• [学会発表] 食道扁平上皮におけるアルコール関連発癌機序の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 天沼 裕介、大橋 真也、武藤 学
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-04-23 – 2014-04-23