消化器癌に対するＨＢ－ＥＧＦ－ＣＴＦを標的とした新規治療法とバイオマーカーの開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590923
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 志村 貴也 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90405192)
• 研究分担者: 海老 正秀 愛知医科大学, 医学部, 講師 (40611629) ; 吉田 道弘 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (20636328)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: HB-EGF / 胃癌 / 大腸癌 / EGFR

研究実績の概要

申請者らはHB-EGF-CTFの核移行が胃癌細胞の増殖および浸潤能、また実際のヒト胃癌組織の浸潤程度に相関することを過去に報告したが、そのメカニズムは不明であった。
HB-EGF-CTFの核移行を起点とする胃癌細胞浸潤促進メカニズムの解明のため、過去に作成したHB-EGF-CTFが核に移行しないHB-EGF-mC発現胃癌細胞株と、核に移行するwt-HB-EGF発現胃癌細胞株の網羅的比較において発現の異なる複数の遺伝子候補を抽出し、検討を行い胃癌悪性化の一躍を担っている可能性が示唆されるものをみとめた。
ADAM12により膜結合型のproHB-EGFが切断されることにより、細胞外領域のHB-EGFは切断・分泌されEGFRのリガンドとして作用する一方、切断された後に細胞内に残るHB-EGF-CTFは、核内へ移行し細胞シグナル伝達物質として作用し細胞増殖や浸潤に寄与する。つまり、HB-EGF-CTFの核移行シグナルはADAM12によりコントロールされており、その核移行を抑制するには、上流であるADAM12の制御が重要である。胃癌切除標本を使用したADAM12の免疫組織化学的検討においては、正常組織に比べADAM12の有意な発現増強をみとめ胃癌において活性化されているHB-EGF-CTFの核移行との関連をみとめた。
HB-EGF-CTFの核移行を特異的に抑制することは困難であるため、ADAM12を標的とした治療が今後有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学医学部(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ハーバード大学医学部
• [雑誌論文] Urinary ADAM12 and MMP-9/NGAL complex detect the presence of gastric cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Dagher A, Sachdev M, Ebi M, Yamada T, Yamada T, Joh T, Moses MA.
  • 雑誌名: Cancer Prevention Research 巻: 8(3) ページ: 240-248
  • DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0229.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multicenter, prospective trial of white-light imaging alone versus white-light imaging followed by magnifying endoscopy with narrow-band imaging for the real-time imaging and diagnosis of invasion depth in superficial esophageal squamous cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebi M, Shimura T, Yamada T, Mizushima T, Itoh K, Tsukamoto H, Tsuchida K, Hirata Y, Murakami K, Kanie H, Nomura S, Iwasaki H, Kitagawa M, Takahashi S, Joh T.
  • 雑誌名: Gastrointestinal Endoscopy 巻: 81(6) ページ: 1355-1361
  • DOI: 10.1016/j.gie.2014.11.015.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Subset Analysis of a Multicenter, Randomized Controlled Trial to Compare Magnifying Chromoendoscopy with Endoscopic Ultrasonography for Stage Diagnosis of Early Stage Colorectal Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Shimura T, Ebi M, Hirata Y, Nishiwaki H, Mizushima T, Asukai K, Togawa S, Takahashi S, Joh T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(8) ページ: e0134942
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0134942.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Urinary ADAM12 and MMP-9/NGAL complex detect the presence of gastric cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: 志村 貴也
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: ワシントンD.C.(アメリカ）
  • 年月日: 2015-05-16 – 2015-05-19
  • 国際学会