研究課題
数十にもおよぶヒストンメチル化、脱メチル化酵素群などから順次そのshRNA搭載レンチウイルスを作成し、そのウイルスベクターを用いて大腸がん細胞株で安定ノックダウン株を樹立してきた。その上で、がん細胞の形質変化をもたらすヒストン修飾酵素をスクリーニングしたところ、KDM4Cが大腸腫瘍形成にかかわることを見出した。KDM4Cノックダウン大腸がん細胞ではin vitro sphere assayでの腫瘍形成能が消失した。このKDM4Cについてはこれまでも食道がんで遺伝子増幅が認められ、Sanger centerのCONAN analysisによれば扁平上皮がんでもコピー数異常が同定されている。また乳がんでは正常部と比べた発現上昇が認められる。さらにGOEの登録データを解析すると腫瘍によってはその発現が生命予後と相関するデータもある。これらの知見からはこの分子ががん遺伝子として機能する可能性が示唆されている。本研究では網羅的発現アレイのデータからKDM4Cノックダウン細胞の腫瘍形成能に関わる下流責任遺伝子Jagged1を探索同定した。Jagged1はNotchシグナルにかかわる分子であり、そのノックダウンは腫瘍形成能を抑制した。KDM4Cノックダウンの表現型を再現したことから、Jagged1がKDM4Cの下流遺伝子として大腸がん細胞の腫瘍形成能を制御することを示唆した。さらにChIPアッセイの結果から、KDM4Cがβcateninの活性化とともにJagged1遺伝子の発現を誘導することを明らかにした。
2: おおむね順調に進展している
本研究は大腸癌細胞の腫瘍形成能を促進するヒストン修飾酵素の同定と機能解析を目的としており、今回同定したヒストン脱メチル化酵素KDM4Cが大腸がん細胞の腫瘍形成能に関わることを明らかにした。またその上流と下流の分子機構についても解析を行い、論文として報告した。
今後はKDM4Cの臨床検体における発現を検討し、その発現と大腸がんの予後などの臨床情報との相関について前向きに検討する予定である。
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Carcinogenesis
巻: 10 ページ: 2380-8
10.1093/carcin/bgt174
