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2013 年度 実施状況報告書

GSK3βスイッチング制御による腸管上皮分化機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 24590935
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

土屋 輝一郎  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 寄附講座准教授 (40376786)

研究分担者 渡辺 守  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (10175127)
キーワードAtoh1 / GSK3 / TNFα / 蛋白安定機構
研究概要

これまで申請者は腸管上皮細胞においてGSK3によるβカテニン、Atoh1機能制御が細胞増殖・分化のみならず、種々のシグナルがGSK3βの活性及び標的蛋白を転換させることで細胞種決定まで関わることを明らかとしてきた。本研究ではGSK3-Atoh1複合体に特異的なアダプター蛋白を同定し、複合体形成制御機構を明らかとすることで、GSK3に関与する各シグナル同士でのGSK3制御機構を理解し、腸管上皮細胞の分化制御機構を解明することを目的とする。具体的には1) GSK3とAtoh1の複合体形成蛋白の同定、2)シグナルクロストークによるGSK3機能解析、3)GSK3複合体調節小分子化合物の探索を中心課題に据え、GSK3機能調節による腸管上皮細胞分化制御機構を明らかとすることを目的とする。前年度は研究計画に則り、各種シグナルにおけるAtoh1蛋白安定性およびGSK3リン酸化活性を解析した。その結果炎症性サイトカインであるTNFα、菌体成分であるフラジェリン、LPS刺激においてAtoh1蛋白の安定化を認めた。さらにAtoh1蛋白安定により大腸癌細胞株においても粘液産生形質の獲得を認めたことより、Wntシグナル以外でのAtoh1蛋白安定機構を発見した。今年度は各シグナルとGSK3α/β活性の関係を解析しており、GSK3α/β活性化をGSK3α/β自己リン酸化により評価を行った。さらにGSK3α/βをリン酸化するAKT活性とNFkBシグナル活性の相関関係を解析している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Wntシグナル以外でのAtoh1蛋白安定性に影響するシグナル伝達経路を新たに発見している。さらにこれらのシグナル伝達に関わる蛋白群とGSK3との関係性を解析しており、炎症状態とAtoh1蛋白安定の制御機構を解明できると思われることから今年度の目標はおおむね達成できたと考える。

今後の研究の推進方策

Wntシグナル以外でのAtoh1蛋白安定性に影響するシグナル伝達経路を新たに発見している。これらのシグナル伝達に関わる蛋白群を今後同定し、シグナルクロストーク制御機構と細胞運命決定との関連を明らかとしていく。またその蛋白群の異常と腸疾患との関連を解析する予定である。

次年度の研究費の使用計画

試薬等が計画当初より廉価で購入可能であったため。
検討する数・種類を拡大して解析を行うため、試薬を増量して購入する予定である。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Hes1 promotes the IL-22-mediated antimicrobial response by enhancing STAT3-dependent transcription in human intestinal epithelial cells2014

    • 著者名/発表者名
      Murano T, Okamoto R, Ito G, Nakata T, Hibiya S, Shimizu H, Fujii S, Kano Y, Mizutani T, Yui S, Akiyama-Morio J, Nemoto Y, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 443 ページ: 840-846

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.12.061.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lineage-specific expression of bestrophin-2 and bestrophin-4 in human intestinal epithelial cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Ito G, Okamoto R, Murano T, Shimizu H, Fujii S, Nakata T, Mizutani T, Yui S, Akiyama-Morio J, Nemoto Y, Okada E, Araki A, Ohtsuka K, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e79693

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0079693

    • 査読あり
  • [雑誌論文] IL-7 promotes long-term in vitro survival of unique long-lived memory subset generated from mucosal effector memory CD4+ T cells in chronic colitis mice2013

    • 著者名/発表者名
      Takahara M, Nemoto Y, Oshima S, Matsuzawa Y, Kanai T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Yamamoto K, Watanabe M
    • 雑誌名

      Immunol Lett.

      巻: 156 ページ: 82-93

    • DOI

      10.1016/j.imlet.2013.09.001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Th1/Th17-mediated interstitial pneumonia in chronic colitis mice independent of intestinal microbiota.2013

    • 著者名/発表者名
      Nemoto Y, Kanai T, Takahara M, Oshima S, Okamoto R, Tsuchiya K, Matsumoto S, Watanabe M.
    • 雑誌名

      J Immunol.

      巻: 190 ページ: 6616-6625

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1202930

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 消化管幹細胞と消化器がん幹細胞2013

    • 著者名/発表者名
      土屋輝一郎
    • 雑誌名

      日本内科学会雑誌

      巻: 102 ページ: 2273-2278

  • [雑誌論文] 【特集:機能性消化管障害(FGID):診断と治療の進歩】I. FGIDの基本的知識 4. 感染症や腸内細菌の意義(免疫学的異常について)2013

    • 著者名/発表者名
      土屋輝一郎
    • 雑誌名

      日本内科学会雑誌

      巻: 102 ページ: 25-31

  • [学会発表] Molecular mechanism in the pathogenesis of the colitis-associated colorectal cancer2014

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya K
    • 学会等名
      The 32th Annual Meeting of Japanese Society for Cytoprotection & Cytobiology
    • 発表場所
      Kyoto, Japan
    • 年月日
      20140323-20140323
    • 招待講演
  • [学会発表] 全小腸マッピング生検によるクローン病病態解析2013

    • 著者名/発表者名
      土屋輝一郎、堀田伸勝、林 亮平、日比谷秀爾、福島啓太、加納嘉人、渡辺 守
    • 学会等名
      第51回 小腸研究会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      20131109-20131109
  • [学会発表] Cancer Stemness In Mucinous Colon Cancer.2013

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya K, Kano Y, Watanabe M
    • 学会等名
      BIT's 6th Annual World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cells-2013
    • 発表場所
      大連、中国
    • 年月日
      20131013-20131013
    • 招待講演
  • [学会発表] 白血球除去療法(LCAP)による潰瘍性大腸炎の治療戦略2013

    • 著者名/発表者名
      土屋輝一郎
    • 学会等名
      JDDW2013
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20131012-20131012
    • 招待講演
  • [学会発表] Atoh1発現大腸癌における幹細胞形質獲得とニッチ形成2013

    • 著者名/発表者名
      加納嘉人、土屋輝一郎、渡辺 守
    • 学会等名
      JDDW2013
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20131011-20131011
  • [学会発表] Atoh1proteinstabilizationacquiredcancerstemcell phenotype and niche in colon cancer.2013

    • 著者名/発表者名
      Kano Y, Tsuchiya K, Watanabe M
    • 学会等名
      第72回日本癌学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20131003-20131003
  • [学会発表] 炎症関連大腸がんにおける悪性形質獲得機構解析2013

    • 著者名/発表者名
      土屋輝一郎
    • 学会等名
      がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動 公開シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20130823-20130823
    • 招待講演
  • [学会発表] Atoh1 protein stabilization acquired cancer stem cell phenotype and niche in colon cancer2013

    • 著者名/発表者名
      Kano Y, Tsuchiya K, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
    • 学会等名
      GI Research Academy 2013
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20130628-20130628
  • [学会発表] Live imaging of single cell reveals single stem cell dynamics in an organoid derived from murine small intestine.2013

    • 著者名/発表者名
      Horita N, Tsuchiya K, Hibiya S, Fukushima K, Kano Y, Xiu Zheng, Okamoto R, Nakamura T , Watanabe M
    • 学会等名
      DDW2013
    • 発表場所
      Orland, USA
    • 年月日
      20130519-20130519
  • [学会発表] Stabilization of Atoh1 protein by TNF-α in colitic cancer might acquire the cancer stemness2013

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya K, Fukushima K, Kano Y, Hibiya S, Horita N, Xiu Zheng, Okamoto R,Nakamura T, Watanabe M
    • 学会等名
      DDW2013
    • 発表場所
      Orland, USA
    • 年月日
      20130519-20130519
  • [学会発表] 全小腸マッピング生検検体を用いた網羅的遺伝子発現解析によるクローン病特異的遺伝子の同定2013

    • 著者名/発表者名
      堀田伸勝、土屋輝一郎、渡辺 守
    • 学会等名
      第85回 日本消化器内視鏡学会総会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20130510-20130510
  • [学会発表] 消化管幹細胞と消化器癌幹細胞2013

    • 著者名/発表者名
      土屋輝一郎
    • 学会等名
      第110回 日本内科学会講演会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20130413-20130413
    • 招待講演

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公開日: 2015-05-28  

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