糖鎖の制御によるクローン病狭窄症治療

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24590938
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 鈴木 健司 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (00303123)
• キーワード: siRNA / 線維化 / 糖鎖 / クローン病 / 消化管狭窄

研究概要

近年抗TNFα製剤の導入によりクローン病に対する治療成績は格段に向上したが、手術原因の最大の合併症である腸管狭窄に対する有効な治療法は依然存在しない。我々はステリック再生医科学研究所と共同で、クローン病線維化原因遺伝子として糖硫酸転移酵素CHST15を明らかにし、ヒトCHST15遺伝子の発現を特異的に抑制するsiRNA医薬「STNM01」を作成した。慢性DSS腸炎マウスに対する内視鏡的STNM01大腸粘膜下投与により線維化病変の治療効果がみられたが、その作用機序には不明な点が存在する。本研究ではクローン病患者のQOLを著しく損なう原因である腸管線維化に対して、糖鎖を標的としたRNA干渉医薬「STNM01」の開発と作用機序解明を目的とする。
平成25年度の研究計画は検討課題2：「抗CHST15siRNA治療の慢性DSS腸炎マウス腸管に及ぼす抗線維化作用を、腸管局所の線維芽細胞および筋線維芽細胞に焦点を絞り、その機序を解析(in vivo実験)した。慢性腸炎の線維化病変部にはvimentin陽性かつalphaSMA陰性の線維芽細胞と、vimentin陽性かつalphaSMA陽性の筋線維芽細胞が浸潤し、コラーゲン線維を産生することで腸管の線維化狭窄に関与していることを示した。さらにsiRNAの治療によりこれら線維化原因細胞の浸潤を抑制することで腸管の線維化進展を改善していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究体制も順調に機能し、おおむね良好な計画進行である。

今後の研究の推進方策

今後は検討課題2：「抗CHST15 si RNA治療の慢性DSS腸炎マウス腸管に及ぼす抗線維化作用の解明を完了させるとともに、検討課題3：「クローン病患者および潰瘍性大腸炎患者の手術検体を用いて、CHST15の発現を蛍光免疫染色およびqRT-PCR法にて検討する(臨床検体における観察」につき、予定通り研究計画を実行する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Olmesartan protects against oxidative stress possibly through the Nrf2 signaling pathway and inhibits inflammation in dauronorubicin-induced nephrotoxicity in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gounder VK, Arumugam S, Arozal W, Thandavarayan R, Pitchaimani V, Harima M, Suzuki K, Nomoto M, Watanabe K.
  • 雑誌名: Int Immunopharm 巻: 18 ページ: 282-289
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2013.11.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin alleviates oxidative stress, inflammation, and renal fibrosis in remnant kidney through the Nrf2-keap 1 pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Soetikono V, Sari FR, Lakshmanan AP, Arumugam S, Harima M, Suzuki K, Kawachi H, Watanabe K.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 57 ページ: 1649-59
  • DOI: 10.1002/mnfr.201200540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mulberry leaf diet protects against progression of experimental autoimmune myocarditis to dilated cardiomyopathy via modulation of oxidative stress and MAPK-mdediated apoptosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arumugam S, Mito S, Thandavarayan RA, Giridharan VV, Pitchaimani V, Karuppagounder V, Harima M, Nomoto M, Suzuki K, Watanabe K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Ther 巻: 31 ページ: 352-362
  • DOI: 10.1111/1755-5922.12029
  • 査読あり
• [雑誌論文] ITGA3 and ITGB4 expression biomarkers estimate the risks of locoregional and hematogenous dissemination of oral squamous cell carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagata M, Noman AA, Suzuki K, Kurita H, Ohnishi M, Ohyama T, Kitamura N, Kobayashi T, Uematsu K, Takahashi K, Kodama N, Kawase T, Hoshina H, Ikeda N, Shingaki S, Takagi R
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 13 ページ: 410
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-410
  • 査読あり
• [雑誌論文] A murine model for non-alcoholic steatohepatitis showing evidence of association between diabetic and hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Shibazaki Y, Wakamatsu K, Honda Y, Suzuki K, Arumugam S, Watanabe K, Ichida T, Asakura H, Yoneyama H.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 46 ページ: 141-152
  • DOI: 10.1007/s00795-013-0016-1
  • 査読あり
• [図書] Vimentin: Concepts and molecular mechanisms (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Nagata M, Kawase T, Uematsu K, Honda Y, Kawauchi Y, Yokoyama J, Arumugam S, Thandavarayan RA, Yoneyama H, Watanabe K, Asakura H.
  • 総ページ数: 174
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [図書] Mast cells. Phenotypic features, biological functions and role in immunity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Nagata M, Kawase T, Uematsu K, Honda Y, Kawauchi Y, Yokoyama J, Arumugam S, Thandavarayan RA, Yoneyama H, Watanabe H, Asakura H.
  • 総ページ数: 301
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.