糖鎖の制御によるクローン病狭窄症治療

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590938
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 鈴木 健司 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (00303123)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: siRNA / 線維化 / 糖鎖 / クローン病 / 消化管狭窄

研究実績の概要

近年抗TNFα製剤の導入によりクローン病に対する治療成績は格段に向上したが、手術原因の最大の合併症である腸管狭窄に対する有効な治療法は依然存在しない。我々はステリック再生医科学研究所と共同で、クローン病線維化原因遺伝子として糖硫酸転移酵素CHST15を明らかにし、ヒトCHST15遺伝子の発現を特異的に抑制するsiRNA医薬「STNM01」を作成した。慢性DSS腸炎マウスに対する内視鏡的STNM01大腸粘膜下投与により線維化病変の治療効果がみられたが、その作用機序には不明な点が存在する。本研究ではクローン病患者のQOLを著しく損なう原因である腸管線維化に対して、糖鎖を標的としたRNA干渉医薬「STNM01」の開発と作用機序解明を目的とする。
平成26年度はクローン病患者大腸生検標本におけるCHST15の発現をqPCRと免疫組織染色で評価した。クローン病患者の活動性病変部の大腸粘膜では非活動性病変部に比べ、粘膜固有層に浸潤している単核球細胞にCHST15陽性細胞が多く観察され、CHST15の発現も増強する傾向がみられた。これまでの慢性DSS腸炎の解析結果でも炎症部でCHST15陽性細胞が増加しており、STNM01によりこの腸炎および線維化を改善できたことから、ヒトクローン病においてもCHST15の発現がクローン病の病態形成に重要な働きをしており、この分子の制御によりクローン病治療効果が得られることが期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Telmisartan treatment targets inflammatory cytokines to suppress the pathogenesis of acute colitis induced by dextran sulphate sodium. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arumugam S, Sreedhar R, Thandavarayan RA, Giridharan VV, Karuppagounder V, Pitchaimani V, Afrin MR, Miyashita S, Nomoto M, Harima M, Suzuki H, Nakamura T, Nakamura M, Suzuki K, Watanabe K.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2015.03.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small interfering RNA therapy against carbohydrate sulfotransferase 15 inhibits cardiac remodeling in rats with dilated cardiomyopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Arumugam S, Sreedhar R, Thandavarayan RA, Nakamura T, Nakamura M, Harima M, Yoneyama H, Suzuki K.
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 15 ページ: 1517-1524
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2015.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schisandrin B prevents doxorubicin induced cardiac dysfunction by modulation of DNA damage, oxidative stress and inflammation through inhibition of MAPK/p53 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Thandavarayan RA, Giridharan VV, Arumugam S, Suzuki K, Ko KM, Krishnamurthy P, Watanabe K, Konishi T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 2015 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119214
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dominant trait linked to chromosome 1 in DBA/2 mice for the resistance to autoimmune gastritis appears in bone marrow cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Suzuki K, Suenaga S, Wakatsuki M, Kushida Y, Touma M, Hosono M.
  • 雑誌名: Exp Anim 巻: 63 ページ: 155-167
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Endoscopic submucosal injection of a synthesized anti-CHST15 dsRNA for sulfated glycosaminoglycan is a safe and beneficial treatment for patients with Crohn's disease who do not respond sufficiently to the conventional treatment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Yokoyama J, Kawachi Y, Honda Y, Asakura H, Okazaki K, Suzuki Y, Sameshima Y, Fukushima T, Fujii M, Hashiguchi T, Mizumoto S, Sugahara K, Yoenayma H.
  • 学会等名: 2014 Digestive disease week, Chicago, USA.
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2014-05-04