インターロイキン６を基軸としたＣ型慢性肝炎の治療抵抗性機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590958
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 中川 美奈 東京医科歯科大学, 医歯学融合教育支援センター, 准教授 (30401342)
• 研究分担者: 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 治療抵抗性 / 肝発癌 / インターロイキン6

研究実績の概要

本研究では、C型慢性肝炎の治療抵抗性機序、発癌機序解明を目的とした基礎・臨床研究から下記の結果を得た。
1. これまで我々が報告してきたHCVコア変異株の検討ではJFH1株を使用していたが、Genotype1b株で同様の検討を行い、治療抵抗性、発癌関連因子が惹起されているか確認するため1b-コア変異株作成に着手した。新たに樹立されたgenotype 1bウイルス全長ゲノムを含むpTPF1-M170T(GenBank Accession Number: LC011929)の供与を受け研究に着手し、当初安定した系を得る事が困難だったが、各種条件を調整することで実験系も安定し、全長1b株での安定した細胞培養系を得た。これをもとにコアアミノ酸変異株R70Q, L91M, R70Q/L91M株の4種を作成した。従来作成が困難とされた 1b株を安定して培養できたことは一定の成果であるが、薬剤添付実験の結果では、各株間にインターフェロン薬物感受性の差が確認できず、樹立困難とされた1b株特有の複製機構に要因がある事が示唆された。
2. テラプレビル併用3剤治療経過中の患者保存血清を用いてIL-6、コア変異、IL28Bなどのウイルスおよび宿主因子とHCVRNAを含めた各種臨床パラメーターを経時的に測定、検討したところ早期および治療後もウイルス陰性化が得られた症例では治療開始１週後に一過性にIL6が上昇し、その後速やかに低下し持続低値、再燃例では高値を示す傾向が得られた。
3. 当院肝細胞癌患者370例の年齢分布をみると、従来肝細胞癌のリスクが低いとされた女性も閉経後徐々に増え高齢女性は男性とほぼ同数であった。男性、高齢女性は若年女性と比して有意にIL6が高値であり、エストロゲンを介したIL-6制御機構の破綻が閉経後女性の肝細胞癌リスク上昇に関連している事が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired induction of interleukin 28B and expression of interferon λ 4 associated with nonresponse to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 30 ページ: 1075-84
  • DOI: 10.1111/jgh.12902.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a PSMD3 variant associated with neutropenia in interferon‑based therapy for chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Etsuko Iio, Kentaro Matsuura, Nao Nishida, Shinya Maekawa, Nobuyuki Enomoto, Mina Nakagawa, Naoya Sakamoto, Akihiro Matsumoto, Eiji Tanaka, Katsushi Tokunaga, Yasuhito Tanaka et.al.
  • 雑誌名: Hum Genet. 巻: 134 ページ: 279-89.
  • DOI: 10.1007/s00439-014-1520-7.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum granulysin levels as a predictor of serious telaprevir-induced dermatological reactions (2015)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Yamamoto Y, Nagasaka A, Furuya K, Kudo M, Yoshimichi C, Tsukuda Y, Tsunematsu S, Sato F, Terasita K, Nakai M, Horimoto H, Sho T, Natsuizka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Fujita Y, Abe R, Taniguchi M, Nakagawa M, Asahina Y, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: Epub ページ: Epub
  • DOI: 10.1111/hepr.12421.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 難治性C型慢性肝炎に対するプロテアーゼ３剤併用療法の治療効果とDAA耐性変異の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、朝比奈靖浩, 渡辺守
  • 学会等名: 第40回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] C型慢性肝炎に対するDAAs併用療法の治療効果と耐性変異の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、朝比奈靖浩, 渡辺守
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] Impact of host and therapeutic factors and resistant associated variants on response to interferon based- direct acting antiviral treatment in difficult-to-treat chronic hepatitis C patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mina Nakagawa, Yasuhiro Asahina, Miki Taniguchi, Takako Watanabe, Yuki Nishimura-Sakurai, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Yujiro Tanaka, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-09 – 2014-11-11
• [学会発表] Gene alterations in β-catenin and p53/ cell cycle control pathway are closely associated with development and prognosis of hepatocellular carcinoma: Comprehensive analyses by next generation sequencing technology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Asahina, Syun Kaneko, Hiroko Nagata, Fumio Goto, Satoshi Otani, Miki Taniguchi, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Takako Watanabe, Megumi Tasaka-Fujita, Yasuhiro Itsui, Mina Nakagawa, Sei Kakinuma, Nobuyuki Enomoto, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-09 – 2014-11-11
• [学会発表] C型慢性肝炎に対するインターフェロンをベーストしたプロテアーゼ3剤併用療法の治療効果とDAA耐性変異の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、朝比奈靖浩, 渡辺守
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: ポートピアホテル（神戸）
  • 年月日: 2014-10-23
• [学会発表] NS3およびNS5A阻害剤耐性変異とシメプレビルおよびテラプレビル3剤併用療法の治療効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 朝比奈靖浩, 中川美奈、渡辺守
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] インターフェロン治療後の線維化マーカーの推移と発癌リスクの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、朝比奈靖浩, 渡辺守
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] 次世代プロテアーゼ阻害剤併用3剤治療の適応症例の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、朝比奈靖浩, 渡辺守
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京)
  • 年月日: 2014-04-24