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2014 年度 実績報告書

肝細胞のアポトーシスが肝発癌を誘発する機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 24590970
研究機関大阪大学

研究代表者

疋田 隼人  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教(常勤) (20623044)

研究分担者 巽 智秀  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20397699)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード肝細胞癌 / 酸化ストレス
研究実績の概要

ウイルス性肝炎や非アルコール性脂肪肝炎など慢性肝炎からの肝発癌は非常に高率である。一方、これら各種慢性肝炎には共通して数多くの肝細胞アポトーシスが認められる。しかし、肝細胞アポトーシスが肝発癌に与える影響は不明であった。申請者はアポトーシス抑制Bcl-2関連蛋白質であるBcl-xLあるいはMcl-1の肝細胞特異的なノックアウトが持続的な肝細胞アポトーシスを起こすことを報告している。前年度までにこれらのマウスでは酸化ストレスの蓄積を伴って、高率に1年以上で肝発癌が起こることを解明した。そこで平成26年度は腫瘍部における1塩基変異を検討した。Virmidにて解析し、1腫瘍あたり53-101個の1塩基変異を認めた。変異パターンとしてはトランスバージョンの中でC>A/G>T変異が最も多く、酸化ストレスの関与が示唆された。抗酸化剤を投与すると、このマウスにおける腫瘍発生率は低下した。次にアポトーシス刺激による酸化ストレス惹起の機構を検討した。マウス肝培養細胞にアポトーシス抑制蛋白Bcl-xLの阻害剤を投与すると、Caspase-3/7の活性とともに細胞内のReactive Oxygen Species (ROS)の上昇を認めた。また、野生型マウス肝臓からミトコンドリアを単離し、アポトーシス促進蛋白t-Bidを投与すると、cytocrome cの放出とともに上清中のROSが上昇した。一方で、Bak/Bax欠損マウス肝臓から単離したミトコンドリアでは、cytocrome cの放出や、ROSの上昇は認めなかった。以上より肝細胞アポトーシス刺激はミトコンドリアからのROS発生を増加させ、酸化ストレスの蓄積を介した肝発癌を誘導することが示唆された。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2015 2014

すべて 学会発表 (4件) (うち招待講演 1件)

  • [学会発表] Mice with spontaneous hepatocyte apoptosis increased oxidative stress leading to carcinogenesis in the liver2015

    • 著者名/発表者名
      Hayato Hikita, Tetuo Takehara
    • 学会等名
      The 3rd JSGE International Topic Conference
    • 発表場所
      Sendai, Japan
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-24
    • 招待講演
  • [学会発表] Activation of mitochondrial pathway of apoptosis in hepatocytes increases oxidative stress in hepatocytes leading to liver tumorigenesis2014

    • 著者名/発表者名
      Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Yoshinobu Saito, Satoshi Tanaka, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Naoki Hiramatsu, Tetsuo Takehara.
    • 学会等名
      The 65th Annual Meeting of the American Association for the study of Liver Disease
    • 発表場所
      Boston, USA
    • 年月日
      2014-11-09 – 2014-11-09
  • [学会発表] Activation of mitochondrial apoptotic pathway increases oxidative stress in hepatocytes leading to liver carcinogenesis2014

    • 著者名/発表者名
      Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Yoshinobu Saito, Satoshi Tanaka, Minoru Shigekawa, Yoshito Hayashi, Ryotaro Sakamori, Takuya Miyagi, Tetsuo Takehara
    • 学会等名
      日本癌学会第73回総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2014-09-25 – 2014-09-25
  • [学会発表] 肝障害における金属元素の役割」「肝細胞アポトーシスが惹起するミトコンドリア障害は、酸化ストレスを介して肝発癌を誘導する2014

    • 著者名/発表者名
      疋田隼人 巽智秀 竹原徹郎
    • 学会等名
      第50回日本肝臓学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-05-29 – 2014-05-29

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公開日: 2016-06-01  

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