アディポサイトカイン分泌異常に基づくＮＡＳＨ病態解析からの新規糖鎖マーカーの開発

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24590972
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 鎌田 佳宏 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30622609)
• 研究分担者: 三善 英知 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20322183)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH） / 糖鎖 / フコシル化ハプトグロビン / Mac-2 binding protein / アディポサイトカイン / Sfrp5

研究概要

平成25年度も計画書に従い、研究を遂行していった。平成24年度に同定した非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の新規鑑別・病期診断血液バイオマーカーであるMac-2 binding protein（Mac-2bp）、フコシル化ハプトグロビンについてはそれぞれ論文化することができた。これら平成24年度に行ったestimation studyに引きつづき、他施設共同研究によるvalidation studyのために非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者血清を集めていった。現在300例を超える血清の収集が済んでおり、今後Mac-2bp、フコシル化ハプトグロビンについて検討をしていく予定である。また現在Mac-2bp欠損マウスを作製中である。さらに肝臓におけるフコシル化の中心的糖転移酵素であるFut8の欠損マウスも現在作製中である。これらマウスが作製できればNAFLD病態進展におけるMac-2bp、フコシル化の役割について基礎的検討を行っていく予定である。また平成25年度は新規アディポサイトカインであるSfrp5（secreted frizzled-related protein 5）の肝臓線維化進展における役割の検討を行い、Sfrp5がWnt5aシグナルを抑制することにより肝線維化進展に中心的役割を担う肝星細胞の増殖・遊走を阻害すること、四塩化炭素誘発肝線維化モデルでSfrp5欠損マウスは野生型マウスに比べ肝線維化が増悪することを示し、現在これら研究成果を論文投稿中である。今後Sfrp5のヒトNAFLD患者での役割についても検討していく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

estimation studyとしてフコシル化ハプトグロビン、Mac-2 binding proteinがそれぞれ新規NASHバイオマーカーであることを示すことができ、論文化することができた。validation studyのための他施設共同研究での血清収集も順調に進んでいる。基礎実験についてはMac-2bp欠損マウス、Fut8欠損マウスをそれぞれ作製が進行しており、平成25年度はこれらを用いた実験を開始できる予定である。Sfrp5欠損マウスの実験については線維化抑制について機序を含めた研究成果を出すことができ、論文投稿中である。以上より当該研究はおおむね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

現在収集中の他施設共同研究でのNAFLD患者血清を500例まで収集し、Mac-2bp、フコシル化ハプトグロビンについてのvalidation studyを行っていく。マウスはMac-2bp欠損マウス、Fut8欠損マウスを作製し、NAFLD病態進展におけるMac-2bp、フコシル化の意義についての検討を行っていく。

次年度の研究費の使用計画

学会参加予定日数が予想より少なかったため8220円残高が残りました。
次年度でこの残高については研究物品費として使用予定です。

研究成果

• [雑誌論文] Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Sugimoto K, Fujisawa T, Shindo N, Minato S, Kamada Y, Hamano M, Ohishi M, Ikegami H, Rakugi H
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 ページ: 102-13
  • DOI: 10.1111/hepr.12092.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid overloading during liver regeneration causes delayed hepatocyte DNA replication by increasing ER stress in mice with simple hepatic steatosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamano M, Ezaki H, Kiso S, Furuta K, Egawa M, Kizu T, Chatani N, Kamada Y, Yoshida Y, Takehara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 49 ページ: 305-16
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0780-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conditional loss of heparin-binding EGF-like growth factor results in enhanced liver fibrosis after bile duct ligation in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takemura T, Yoshida Y, Kiso S, Kizu T, Furuta K, Ezaki H, Hamano M, Egawa M, Chatani N, Kamada Y, Imai Y, Higashiyama S, Iwamoto R, Mekada E, Takehara T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 437 ページ: 185-91
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.097.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twin studies on the effect of genetic factors on serum agalactosyl immunoglobulin G levels. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Shinzaki S, Asazawa H, Kuroki E, Kawamoto S, Kamada Y, Hayakawa K, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Biomed Rep 巻: 2 ページ: 213-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum Mac-2 binding protein levels as a novel diagnostic biomarker for prediction of disease severity and nonalcoholic steatohepatitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Fujii H, Fujii H, Sawai Y, Doi Y, Uozumi N, Mizutani K, Akita M, Sato M, Kida S, Kinoshita N, Matuyama N, Yakushijin T, Miyazaki M, Ezaki H, Hiramatsu N, Yoshida Y, Kiso S, Imai Y, Kawada N, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/prca.201200137. [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAFLDの診断と検査法のupdate (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、三善英知、竹原徹郎
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 111 ページ: 25-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin negatively correlates with alcoholic and non-alcoholic liver dysfunction: Health check-up study of Japanese men. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamano M, Kamada Y, Kiso S, Furuta K, Kizu T, Chatani N, Egawa M, Takemura T, Ezaki H, Yoshida Y, Watabe K, Hamasaki T, Umeda M, Furubayashi A, Kinoshita K, Kishida O, Fujimoto T, Yamada A, Tsukamoto Y, Tsutsui S, Takehara T, Hayashi N, Matsuzawa Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 ページ: 238-48
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2012.01066.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional knockout of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in the liver accelerates carbon tetrachloride-induced liver injury in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takemura T, Yoshida Y, Kiso S, Saji Y, Ezaki H, Hamano M, Kizu T, Egawa M, Chatani N, Furuta K, Kamada Y, Iwamoto R, Mekada E, Higashiyama S, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 ページ: 384-93
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2012.01074.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pitavastatin ameliorated the progression of steatohepatitis in ovariectomized mice fed high fat and high cholesterol diet. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Kiso S, Yoshida Y, Chatani N, Kizu T, Hamano M, Egawa M, Takemura T, Ezaki H, Furuta K, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 ページ: 401-12
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2012.01082.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lectin-based Immunoassay for Aberrant IgG Glycosylation as the Biomarker for Crohn's Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinzaki S, Kuroki E, Iijima H, Tatsunaka N, Ishii M, Fujii H, Kamada Y, Kobayashi T, Shibukawa N, Inoue T, Tsujii M, Takeishi S, Mizushima T, Ogata A, Naka T, Plevy SE, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 19 ページ: 321-31
  • DOI: 10.1097/MIB.0b013e318280eade.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reevaluation of a lectin antibody ELISA kit for measuring fucosylated haptoglobin in various conditions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Kinoshita N, Tsuchiya Y, Kobayashi K, Fujii H, Terao N, Kamihagi K, Koyama N, Yamada S, Daigo Y, Nakamura Y, Taniguchi N, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 417 ページ: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.cca.2012.12.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum fucosylated haptoglobin as a novel diagnostic biomarker for predicting hepatocyte ballooning and nonalcoholic steatohepatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Akita M, Takeda Y, Yamada S, Fujii H, Sawai Y, Doi Y, Asazawa H, Nakayama K, Mizutani K, Fujii H, Yakushijin T, Miyazaki M, Ezaki H, Hiramatsu N, Yoshida Y, Kiso S, Imai Y, Kawada N, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e66328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation of GDP-Mannose-4,6-Dehydratase in Colorectal Cancer Metastasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Moriwaki K, Imai T, Shinzaki S, Kamada Y, Murata K, Miyoshi E.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e70298
  • 査読あり
• [学会発表] Serum Mac-2 binding protein levels as a novel diagnostic biomarker for prediction of disease severity and nonalcoholic steatohepatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kamada, Hideki Fujii, Hironobu Fujii, Yoshinori Doi, Kayo Mizutani, Maaya Akita, Motoya Sato, Sachiho Kida, Noriaki Kinoshita, Nobuhiro Maruyama, Takayuki Yakushijin, Masanori Miyazaki, Hisao Ezaki, Naoki Hiramatsu, Yuichi Yoshida, Shinichi Kiso, Norifumi Kawada, Tetsuo Takehara and Eiji Miyoshi
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Washington, USA
  • 年月日: 20131101-20131105
• [学会発表] N-Acetylglucosaminyltransferase V (GnT-V) prevents mice steatohepatitis progression through modulation of lymphocytes and hepatic stellate cells function. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kamada, Kanako Mori, Hitoshi Matsumoto, Yuichi Yoshida, Shinichi Kiso, Shinichiro Shinzaki, Naoki Hiramatsu, Mayuko Ishii, Kenta Moriwaki, Norifumi Kawada, Tetsuo Takehara and Eiji Miyoshi
  • 学会等名: 国際類洞壁細胞研究会（ISCHS 2013）
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 20130923-20130925
• [学会発表] 高コレステロール血症の閉経後女性NASH進展におけるの意義について (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、吉田雄一、三善英知、竹原徹郎
  • 学会等名: 第9回消化器病における性差医学・医療研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪）
  • 年月日: 20130803-20130803
• [学会発表] 血中Mac-2 binding protein値は新たなNASH鑑別、病期進展のマーカーである (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、藤井英樹、澤井良之、土井喜宣、水谷佳代、木下憲明、今井康陽、河田則文、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 20130606-20130607
• [図書] Hepatology Practiceシリーズ第2巻 NASH・アルコール性肝障害の診療を極める (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 総ページ数: 416
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 肝炎診療マニュアル (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 総ページ数: 398
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 消化器疾患治療マニュアル (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一、鎌田佳宏
  • 総ページ数: 466
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 消化器疾患治療マニュアル (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、吉田雄一
  • 総ページ数: 466
  • 出版者: 金芳堂