アディポサイトカイン分泌異常に基づくＮＡＳＨ病態解析からの新規糖鎖マーカーの開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590972
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 鎌田 佳宏 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30622609)
• 研究分担者: 三善 英知 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20322183)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 肝臓病学 / 糖鎖 / バイオマーカー

研究実績の概要

我々は糖鎖とアディポサイトカインに着目してNASHの病態解析および新規バイオマーカー開発を行った。本研究でアディポサイトカインsecreted frizzled related protein 5 （Sfrp5）欠損が肝臓線維化を進展させることを明らかとし、またフコシル化ハプトグロビン、Mac-2 binding protein（Mac2bp）、フェチュインAが新規NASHバイオマーカーとなることを見いだした。
四塩化炭素誘発肝線維化モデルを用いた検討ではSfrp5 KOマウスでWTマウスに比べ肝線維化進展が有意に増悪した。In vitroの検討ではWnt5aにより肝星細胞の遊走・増殖が促進され、Sfrp5はそれらを完全に抑制した。C-jun N terminal kinase (JNK)リン酸化は肝線維化を促進的に作用することが知られている。Wnt5aは肝星細胞のJNKリン酸化を起こすがSfrp5はこれも抑制した。以上の検討により、新規アディポサイトカインSfrp5はWnt5aの作用を阻害することで肝線維化を抑制することが明らかとなった。
糖鎖バイオマーカー開発のためまず肝生検で組織診断のついている127名のNAFLD患者血清を用いて血中Fuc-Hpt、Mac2bpを測定した。これら2つのマーカーはNASH鑑別診断において従来有用性が最も高いとされているcytokeratin 18 fragmentよりも鑑別能が優れていた。一方血中フェチュインA値は代表的肝臓線維化マーカーであるヒアルロン酸値と逆相関し、肝臓線維化進展と逆相関することがすでに知られている血小板数と正の相関を示した。肝生検NAFLD症例では線維化の早期の段階で血中フェチュインA値が低下することがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Serum Mac-2 binding protein levels as a novel diagnostic biomarker for prediction of disease severity and nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Fujii H, Fujii H, Sawai Y, Doi Y, Uozumi N, Mizutani K, Akita M, Sato M, Kida S, Kinoshita N, Matuyama N, Yakushijin T, Miyazaki M, Ezaki H, Hiramatsu N, Yoshida Y, Kiso S, Imai Y, Kawada N, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1002/prca.201200137.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease subjects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y*, Sato M* (equally contributed), Takeda Y, Kida S, Ohara Y, Fujii H, Akita M, Mizutani K, Yoshida Y, Yamada M, Hougaku H, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 35 ページ: 925-35
  • DOI: 10.1111/liv.12478.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum fucosylated haptoglobin in chronic liver diseases as a potential biomarker of hepatocellular carcinoma development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y*, Asazawa H* (equally contributed), Takeda Y, Takamatsu S, Shinzaki S, Kim Y, Nezu R, Kuzushita N, Mita E, Kat M, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med 巻: 53 ページ: 95-102
  • DOI: 10.1515/cclm-2014-0427.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-Acetylglucosaminyltransferase V exacerbates concanavalin A-induced mouse hepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Sato M, Kida S, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Sobajima T, Yoshida Y, Shinzaki S, Takamatsu S, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Mol Med Rep 巻: 11 ページ: 3573-84
  • DOI: doi: 10.3892/mmr.2015.3168.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Secreted frizzled-related protein 5 (Sfrp5) decreases hepatic stellate cell activation and liver fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chatani N, Kamada Y, Kizu T, Ogura S, Furuta K, Egawa M, Hamano M, Ezaki H, Kiso S, Shimono A, Ouchi N, Yoshida Y, Takehara T.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1111/liv.12757.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fucosylation is common type of glycosylation in pancreatic cancer stem cell-like phenotypes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Terao N, Takamatsu S, Minehira T, Sobajima T, Nakayama K, Kamada Y, Miyoshi E.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 21 ページ: 3876-87
  • DOI: 10.3748/wjg.v21.i13.3876.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 308 ページ: G613-24
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00289.2014.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of α1,6-fucosyltransferase suppressed liver regeneration: implication of core fucose in the regulation of growth factor receptor-mediated cellular signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Fukuda T, Isaji T, Lu J, Gu W, Lee HH, Ohkubo Y, Kamada Y, Taniguchi N, Miyoshi E, Gu J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep08264.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Value of Fetuin-A as a Predictor of Liver Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Author's reply. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1111/liv.12833.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a novel lectin-antibody ELISA system to determine core-fucosylated haptoglobin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimomura M, Nakayama K, Azuma K, Terao N, Nishino K, Takamatsu S, Nakano M, Takahashi S, Kobayashi Y, Murata K, Kamada Y, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.cca.2015.03.037.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Sugimoto K, Fujisawa T, Shindo N, Minato S, Kamada Y, Hamano M, Ohishi M, Ikegami H, Rakugi H
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 ページ: 102-13
  • DOI: 10.1111/hepr.12092.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid overloading during liver regeneration causes delayed hepatocyte DNA replication by increasing ER stress in mice with simple hepatic steatosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamano M, Ezaki H, Kiso S, Furuta K, Egawa M, Kizu T, Chatani N, Kamada Y, Yoshida Y, Takehara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 49 ページ: 305-16
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0780-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conditional loss of heparin-binding EGF-like growth factor results in enhanced liver fibrosis after bile duct ligation in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takemura T, Yoshida Y, Kiso S, Kizu T, Furuta K, Ezaki H, Hamano M, Egawa M, Chatani N, Kamada Y, Imai Y, Higashiyama S, Iwamoto R, Mekada E, Takehara T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 437 ページ: 185-91
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.097.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twin studies on the effect of genetic factors on serum agalactosyl immunoglobulin G levels. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Shinzaki S, Asazawa H, Kuroki E, Kawamoto S, Kamada Y, Hayakawa K, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Biomed Rep 巻: 2 ページ: 213-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pancreas Fatty Degeneration and Fibrosis as Predisposing Factors of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y, Azuma K, Nonaka Y, Kamada Y, Tomoeda M, Kishida M, Tanemura M, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 43 ページ: 1032-41
  • DOI: 10.1097/MPA.0000000000000159.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of sialylated glycoproteins in doxorubicin-treated hepatoma cells with glycoproteomic analyses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Serada S, Takamatsu S, Terao N, Takeishi S, Kamada Y, Naka T, Miyoshi E
  • 雑誌名: J Proteome Res 巻: 13 ページ: 4869-77
  • DOI: 10.1021/pr5004399.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] NAFLD患者の血中フェチュインAは肝臓線維化と動脈硬化の程度に逆相関する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第40回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in NAFLD subjects (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kamada, Motoya Sato, Yuri Takeda, Sachiho Kida, Yuka Ohara, Hironobu Fujii, Maaya Akita, Kayo Mizutani, Yuichi Yoshida, Makoto Yamada, Hidetaka Hougaku, Tetsuo Takehara, Eiji Miyoshi
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2014
  • 発表場所: Boston, U.S.A.
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] 糖転移酵素N-アセチルグルコサミン転移酵素V（GnT-V）はマウスとヒトのHDL新生を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: JDDW 2014
  • 発表場所: 神戸国際展示場、神戸
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] コア型フコシル化ハプトグロビン測定系の開発と肝疾患への臨床応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下村真由香、鎌田佳宏、三善英知
  • 学会等名: JDDW 2014
  • 発表場所: 神戸国際展示場、神戸
  • 年月日: 2014-10-23
• [学会発表] アディポサイトカインSecreted frizzled-related prtein5 (Sfrp5) は肝線維化進展を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、茶谷徳啓、古田訓丸、木津 崇、木曽真一、下野明彦、大内乗有、吉田雄一、三善英知、竹原徹郎
  • 学会等名: 第1回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 伊藤謝恩ホール、東京
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] 血清糖鎖バイオマーカーを用いた非侵襲的Matteoni分類によるNASH診断法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ、東京
  • 年月日: 2014-05-30
• [学会発表] 血中フコシル化タンパクは肝臓ballooning hepatocyteのバイオマーカーである (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
  • 年月日: 2014-04-25
• [図書] Glycobiology: Biology and Medicine (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi E and Kamada Y
  • 総ページ数: 1568
  • 出版者: Springer
• [図書] 肝疾患Review 2014-2015 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三善英知、鎌田佳宏
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 日本メデイカルセンター
• [図書] HEPATOLOGY PRACTICE Vol.5 肝癌の診療を極める 基本から最前線まで (2014)
  • 著者名/発表者名: 三善英知、鎌田佳宏
  • 総ページ数: 338
  • 出版者: 文光堂
• [備考] 大阪大学研究者総覧
  • URL: http://www.dma.jim.osaka-u.ac.jp/view?l=ja&u=1660