肝癌治療を目指した肝先天免疫制御の分子機構の解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590973
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 巽 智秀 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20397699)
• 研究分担者: 宮城 琢也 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80532986)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / C型肝炎ウイルス / 抗癌剤 / 先天免疫 / 細胞周期

研究実績の概要

本研究の目的は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染肝細胞癌における、肝癌細胞の細胞死のメカニズムを解析することである。初年度は、HCV感染肝癌細胞の抗がん剤耐性の評価を行い、HCV感染肝癌細胞はエピルビシンやソラフェニブに治療抵抗性を示し、その機序として感染肝癌細胞のアポトーシスの抑制、薬剤排出トランスポーターの発現上昇の関与を確認した。2年目は、まず癌幹細胞は抗癌剤抵抗性を示すことが報告されているため、HCV感染肝細胞の肝癌幹細胞マーカーの変化を評価した。HCV感染により肝癌細胞上のCD13やCD133といった肝癌幹細胞マーカーの発現は上昇した。インターフェロンによるHCVの除去により、抗癌剤抵抗性は有意に改善し、肝癌幹細胞マーカーの発現の低下を認めた。HCV感染細胞ではG0/G1で静止している細胞頻度が有意に増加しており、HCV感染細胞の細胞周期関連タンパク質を解析すると、cycline Aやリン酸化Rbの発現低下を認めた。HCV感染により、細胞周期のG1→S期への移行が阻害され、このことがエピルビシンの感受性を低下させる一因と考えられた。最終年度は、HCV感染肝癌細胞において、HCV感染に伴う酸化ストレス負荷が要因で、HCV感染肝癌細胞にてcellular senescenceが誘導されていることを見出した。またHCV感染肝癌細胞では、アポトーシス抵抗性に加え、senescence-associated secretory phenotype (SASP) も認めた。IFN-αによるHCV排除により、HCV感染によるsenescenceは可逆であった。以上よりHCV感染肝癌細胞は、抗癌剤抵抗性であり、細胞周期の静止やcellular senescenceが一因となっていることが明らかとなり、治療時にHCV排除行うことで肝細胞癌の治療効果の増強が期待できると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for hepatocellular carcinoma in hepatitis C patients with normal ALT treated with pegylated interferon and ribavirin (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Hiramatsu N, Oze T, Morishita N, Yamada R, Hikita H, Miyazaki M, Yakushijin T, Miyagi T, Yoshida Y, Tatsumi T, Kanto A, Kasahara A, Oshita M, Mita E, Hagiwara H, Inui Y, Katayama K, Shinji Tamura, Yoshihara H, Imai Y, Inoue A, Hayashi N, Takehara T
  • 雑誌名: J Viral Hepat 巻: ２１ ページ: ３５７－３６５
  • DOI: 10.1111/jvh.12151
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Post-treatment levels of α-fetoprotein predicts incidence of hepatocellular carcinoma after interferon therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Hiramatsu N, Yakushijin T, Miyazaki M, Yamada A, Oshita M, Hagiwara H, Mita E, Ito T, Fukui H, Inui Y, Hijioka T, Inada M, Katayama K, Tamura S, Yoshihara H, Inoue A, Imai Y, Hayashi E, Kato M, Miyagi T, Yoshida Y, Tatsumi T, Kasahara A, Hamasaki T, Hayashi N, Takehara T
  • 雑誌名: Clini Gastroenterol Hepatol 巻: 12 ページ: 1186-1195
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2013.11.033
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Involvement of hepatitis C virus infection in the regulation of chemo-sensitivity of hepatocellular carcinoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nawa T, Tatsumi T, Nishio A, Tawara S, Onishi Y, Aono S, Hayato Hikita H, Sakamori R, Miyagi T, Hiramatsu N, Takehara T
  • 学会等名: The American Association fore Study of Liver Diseases
  • 発表場所: 米国ボストン市
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [学会発表] C型慢性肝疾患に対するSimeprevir/PegIFN/Ribavirin併用療法におけるビリルビン上昇とITPA遺伝子多型について (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田直毅、平松直樹、小瀬嗣子、森下直紀、山田涼子、藥師神崇行、佐治雪子、土井喜宣、山田幸則、福井弘幸、林 英二朗、加藤道夫、疋田隼人、宮城琢也、吉田雄一、巽 智秀、笠原彰紀、林 紀夫、竹原徹郎
  • 学会等名: JDDW2014 第18回肝臓学会大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [学会発表] C型肝炎に対するテラプレビル3剤併用療法非著効例におけるシメプレビル3剤併用療法の有効性と耐性変異について (2014)
  • 著者名/発表者名: 森下直紀、平松直樹、原田直毅、山田涼子、名和誉敏、疋田隼人、小瀬嗣子、藥師神崇行、宮城琢也、吉田雄一、巽 智秀、大川和良、山田 晃、三田英治、伊藤敏文、稲田正巳、今井康陽、加藤道夫、竹原徹郎
  • 学会等名: JDDW2014 第18回肝臓学会大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [学会発表] Genotype1 C型慢性肝炎に対するSimeprevir/Peg-IFN/RBV併用治療の有用性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 小瀬嗣子、平松直樹、藥師神崇行、山田涼子、原田直毅、森下直紀、宮城琢也、吉田雄一、巽 智秀、大川和良、林 紀夫、竹原徹郎
  • 学会等名: 肝臓学会総会 (第50回)
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] C型肝炎に対するシメプレビル治療における次世代シークエンサーを用いた耐性変異の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森下直紀、名和誉敏、原田直毅、山田涼子、清水 聡、疋田隼人、小瀬嗣子、藥師神崇行、宮城琢也、吉田雄一、巽 智秀、大川和良、平松直樹、竹原徹郎
  • 学会等名: 肝臓学会総会 (第50回)
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30