ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子による肝線維化抑制機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590975
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 木曽 真一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (40335352)
• 研究分担者: 吉田 雄一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30457014) ; 渡部 健二 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (50379244)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: HB-EGF / ノックアウトマウス / 肝線維化

研究実績の概要

肝線維化過程において細胞外マトリックス産生の中心的役割を果たしている肝星細胞（HSC）は、TGF-βに代表されるサイトカインによりその活性が制御されている。Heparin binding EGF-like growth factor（HB-EGF）は、肝障害時や肝再生過程において発現誘導される“肝再生因子”であるが、肝線維化過程における役割、特にHSC活性化に与える影響は明らかではなかった。我々は、昨年までの検討で、HB-EGF遺伝子欠損マウスを作製し、同マウスが、胆管結紮術（BDL）による肝線維化増強を呈することを示した。さらに、その分子機序として、HB-EGFがHSC活性抑制の可能性を示した。そこで、今回、ヒト慢性肝炎、肝組織検体を用いた検討を行い、その臨床的意義について検討を加えた。この結果、ヒト慢性肝炎16症例の肝内HB-EGF発現量を検討したところ、慢性肝炎組織において、コラーゲンⅠa1, a2の遺伝子発現は、HB-EGFの遺伝子発現と正の相関関係を示した。また、HB-EGFの遺伝子発現は、組織による線維化gradeとも相関を示した。従って、ヒト慢性肝疾患において、肝線維化を抑制するために、HB-EGFは上昇している可能性が示唆された。以上、本研究期間中に、遺伝子欠損マウス及びマウスHSCを用いて、HB-EGFが実験的マウス肝線維化に対して保護的に作用すること、さらには、ヒトにおいてもHB-EGFが慢性肝疾患組織において発現講亢進し、線維化と相関していることを示すことができた。HB-EGFは、臨床的に、肝線維化の分子マーカーとなり得るだけでなく、慢性肝疾患に対する新規治療標的となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 308 ページ: 613, 624
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00289.2014.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease subjects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kamada Y, Takeda Y, Kida S, Ohara Y, Fujii H, Akita M, Mizutani K, Yoshida Y, Yamada M, Hougaku H, Takehara T, Miyoshi E
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 35 ページ: 925, 935
  • DOI: 10.1111/liv.12478.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The real impact of telaprevir dosage on the antiviral and side effects of telaprevir, pegylated interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C patients with HCV genotype 1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Hiramatsu N, Yoshida Y et al.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 22 ページ: 254, 262
  • DOI: 10.1111/jvh.12289.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The prospective randomized study on telaprevir at 1500 or 2250 mg with pegylated interferon plus ribavirin in Japanese patients with HCV genotype 1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Hiramatsu N, Yoshida Y et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 50 ページ: 313, 322
  • DOI: 10.1007/s00535-014-0965-8.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Risk factors for hepatocellular carcinoma in hepatitis C patients with normal alanine aminotransferase treated with pegylated interferon and ribavirin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Hiramatsu N, Yoshida Y et al.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 21 ページ: 357, 365
  • DOI: 10.1111/jvh.12151.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Loss of Grb2-associated binder 1 results in enhanced hepatocyte necrosis and high mortality in mice with acute liver failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunimaro Furuta, Yuichi Yoshida, Takashi Kizu, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Norihiro Chatani, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, Boston, MA, USA
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] Grb2-associated binder 1 protects against liver fibrosis via suppression of CCL5 production from hepatocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Yoshida, Takashi Kizu, Kunimaro Furuta, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Norihiro Chatani, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, Boston, MA, USA
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] 急性肝不全におけるアダプター蛋白質Gab1を介した恒常性維持と治療標的としての可能性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 古田訓丸、吉田雄一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2014-10-23
• [学会発表] 肝細胞壊死を起点とした再生／恒常性維持の“鍵分子”としてのGab１の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一, 古田訓丸, 竹原徹郎
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] 肝線維化に対する新規治療標的としての肝細胞Gab１‐CCL５経路の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一, 木津崇, 古田訓丸, 小倉智志, 柄川真弓, 茶谷徳啓, 江崎久男, 鎌田佳宏, 木曽真一, 竹原徹郎
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29