Ｃ型肝炎ウイルスによる糖代謝異常の分子機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590976
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 堀田 博 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40116249)
• 研究分担者: 勝二 郁夫 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40356241) ; デン リン 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40437497)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: C型肝炎ウイルス / 感染症 / 糖新生 / Fox01 / MKP3 / アポトーシス / Bim

研究実績の概要

Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)は慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌等を引き起こすのみならず、糖・脂質代謝障害と密接な関連があることが知られている。我々は、HCV感染が糖新生制御因子である転写因子FoxO1を脱リン酸化（活性化）状態に維持させること、及び活性化FoxO1により糖新生律速酵素遺伝子群の転写が促進され肝細胞の糖新生が亢進することを明らかにした。また、HCV感染により脱リン酸化酵素MAPK phosphatase-3 (MKP3)のmRNA及びタンパク質発現が亢進すること、MKP3は内在性FoxO1と結合すること、MKP3発現によりFoxO1のSer319リン酸化の程度が低下すること、HCV複製細胞ではMKP3は細胞質に局在することを明らかにした。さらに、FoxO1活性化により高血糖下において細胞のアポトーシスを誘導することが近年明らかにされたアポトーシス誘導因子Bimの発現が、HCV感染による酸化ストレス及びc-Jun N-terminal kinase (JNK)の活性化を通して亢進すること、及び、それに伴ってアポトーシス誘導因子Baxの活性化ならびにcaspase 3の活性化が誘導されアポトーシスが惹起されることを、HCV感染細胞系を用いて実証した。

研究成果

• [雑誌論文] A single-amino-acid mutation in hepatitis C virus NS5A disrupts physical and functional interaction with the transcription factor HNF-1α. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsui C, Sianipar I R, Minami N, Deng L, Hotta H, Shoji I
  • 雑誌名: J Gen Virol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Virocidal activity of Egyptian scorpion venoms against hepatitis C virus. (2015)
  • 著者名/発表者名: El-Bitar AM, Sarhan MM, Aoki C, Takahara Y, Komoto M, Deng L, Moustafa MA, Hotta H
  • 雑誌名: Virol J 巻: 12(1) ページ: 47
  • DOI: 10.1186/s12985-015-0276-6.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The NS5A protein of hepatitis C virus transcriptionally upregulates the AGR3 gene expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chen M, Gan X, Deng L, Hotta H
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci 巻: 61(1) ページ: E27-35
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NS5B induces up-regulation of the BH3-only protein, BIK, essential for the hepatitis C virus RNA replication and viral release. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aweya JJ, Sze CW, Bayega A, Mohd-Ismail NK, Deng L, Hotta H, Tan YJ
  • 雑誌名: Virology 巻: 474 ページ: 41-51
  • DOI: 10.1016/j.virol.2014.10.027.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of hepatitis C virus replication by chalepin and pseudane IX isolated from Ruta angustifolia leaves. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wahyuni TS, Widyawaruyanti A, Lusida MI, Fuad A, Soetjipto, Fuchino H, Kawahara N, Hayashi Y, Aoki C, Hotta H
  • 雑誌名: Fitoterapia 巻: 99 ページ: 276-83
  • DOI: 10.1016/j.fitote.2014.10.011.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of hepatitis C virus heterogeneity on interferon sensitivity: an overview. (2014)
  • 著者名/発表者名: El-Shamy A, Hotta H
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 20(24) ページ: 7555-69
  • DOI: 10.3748/wjg.v20.i24.7555.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of cell-mediated immune responses in mice by DNA vaccines that express hepatitis C virus NS3 mutants lacking serine protease and NTPase/RNA helicase activities. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ratnoglik SL, Jiang DP, Aoki C, Sudarmono P, Shoji I, Deng L, Hotta H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(6) ページ: e98877.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0098877.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-28B polymorphisms and response of chronic hepatitis C patients from Indonesia to pegylated interferon/ribavirin treatment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Juniastuti, Wibowo BP, Wibawa ID, Utsumi T, Mustika S, Amin M, Wahyuni RM, Kurniawan H, Hendrayana A, Setiawan PB, Yamani LN, Soetjipto, Yano Y, Hotta H, Hayashi Y, Lusida MI
  • 雑誌名: J Clin Microbiol 巻: 52(6) ページ: 2193-5
  • DOI: 10.1128/JCM.00768-14.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oral administration of genetically modified Bifidobacterium displaying HCV-NS3 multi-epitope fusion protein could induce an HCV-NS3-specific systemic immune response in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takei S, Omoto C, Kitagawa K, Morishita N, Katayama T, Shigemura K, Fujisawa M, Kawabata M, Hotta H, Shirakawa T
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 32(25) ページ: 3066-74
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.03.022.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Aspergillus terreus からの精製物質ロバスタチンはC型肝炎ウイルス感染性粒子放出を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木千恵, Muhanmad Hanafi, Leonardus B.S. Kardono, 清水洋子, Pratiwi Sudarmono, 堀田博
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Inhibition of hepatitis C virus replication by Chalepin and Pseudane IX isolated from Ruta angustifolia leaves. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wahyuni T S, Widyawaruyanti A, Lusida M I, Fuad A, Soetjipto, Fuchino H, Kawahara N, Hayashi Y, Aoki C, Hotta H
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] C型肝炎ウイルスによるHNF-1α蛋白質の選択的分解機構の解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 勝二郁夫, 松井千絵子, Imelda Rosalyn Sianipar, 南奈苗, Lin Deng, 堀田博
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Aspergillus terreus 抽出液及びその精製物ロバスタチンは高濃度でC型肝炎ウイルス感染性粒子の放出を促進する. (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木千恵, Muhanmad Hanafi, Leonardus B.S. Kardono, 清水洋子, Pratiwi Sudarmono, 堀田博
  • 学会等名: 第67回日本細菌学会関西支部総会学術集会
  • 発表場所: 西宮
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-22
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染によるTGF-βスーパーファミリーにおけるSmad2/3とSmad1/5/9経路の脱制御とその分子機序の解明. (2014)
  • 著者名/発表者名: 松岡陽子, DENG Lin, 朝日朱美, 青木千恵, 勝二郁夫, 堀田博
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Ｃ型肝炎ウイルスによるミトコンドリア介在性アポトーシス誘導機構の解明. (2014)
  • 著者名/発表者名: 甘翔, DENG Lin, 陳明, 勝二郁夫, 堀田博
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染によるHepatocyte nuclear factor (HNF) -1α蛋白質の選択的分解機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井千絵子, 勝二郁夫, Sianipar I R, 南 奈苗, DENG Lin, 堀田博
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] HCV NS5A interacts with lysine methyltransferase SMYD3 and transcriptionally activates the protein disulfide isomerase gene AGR3. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chen M, Gan X, Deng L, Shoji I, Hotta H
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] HCV NS5A protein physically and functionally interacts with an OTU deubiquitinase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sianipar IR, Shoji I, Matsui C, Minami N, Deng L, Hotta H
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Chalepin and pseudane IX isolated from Ruta angustifolia leaves inhibit hepatitis C virus replication. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wahyuni T S, Widyawaruyanti A, Lusida M I, Fuad A, Soetjipto, Fuchino H, Kawahara N, Hayashi Y, Aoki C, Hotta H
  • 学会等名: The 13th Awaji International Forum on Infection and Immunity in Nara.
  • 発表場所: Nara, Japan
  • 年月日: 2014-09-23 – 2014-09-26
• [学会発表] HCV induces Bim/Bax-mediated apoptosis through the ROS/JNK signaling pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Deng L, Chen M, Shoji I, Hotta H
  • 学会等名: The 21st International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses.
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] HCV dysregulates Smad2/3- and Smad1/5-signaling pathways of the TGF-β superfamily. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Y, Deng L, Asahi A, Aoki C, Shoji I, Hotta H
  • 学会等名: 21st International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses.
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] hysical and functional interaction between an OTU deubiquitinase and HCV NS5A protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sianipar I R, Shoji I, Matsui C, Minami N, Deng L, Hotta H
  • 学会等名: The 21st International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses.
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] Determinants of specific interaction between hepatitis C virus NS5A and HNF-1α protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsui C, Shoji I, Sianipar I R, Minami N, Deng L, Hotta H
  • 学会等名: The 21st International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses.
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科微生物学分野 研究内容
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/micro/research-2.htm