非アルコール性脂肪性肝疾患の脂質鉄代謝異常に関する新たな解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590990
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 光吉 博則 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30363972)
• 研究分担者: 安居 幸一郎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30323695)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝疾患

研究実績の概要

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）におけるInflammasomeの役割について検討した。診断目的に肝生検を実施した症例の肝組織を用いて、①Inflammasome関連分子の発現（NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β、IL-18）、②血清中のIL-1βとIL-18の濃度、③肝組織中のInflammasome活性化細胞などを検討した。その結果、NAFLD症例ではほとんどのInflamasme関連分子発現が正常肝に比較して有意に亢進しており、かつ、肝炎の程度と有意な正の相関関係にあった。さらに、一部のInflammasome関連分子の発現はPNPLA3の特定の遺伝子型と密接に関連していた。NAFLD患者の血清IL-1βやIL-18は健常者に比べて高値を示し、肝炎の程度と正の相関関係にあった。Caspase-1の発現からInflammasome活性化細胞の同定を試みた結果、主にマクロファージやクッパー細胞で活性化が観察された。これらの結果より、NAFLDの病態進展にInflammasomeの活性化が重要な役割を果たしている可能性が示唆された。
次に、脂肪肝モデルマウスをも用いてInflammasomeの抑制が肝病態の進展に及ぼす影響について検討した。マウスを高脂肪食で16週間飼育してInflammasome活性化阻害剤（A438079)を投与した。A438079を投与したマウスの血清ﾄﾗﾝｽｱﾐﾅｰｾﾞは非投与のマウスに比べて低い傾向にあった。さらに、肝組織中の脂肪変性も改善傾向を示した。現在、これらのメカニズムを分子レベルで解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Blockade of interleukin 6 signalling ameliorates systemic insulin resistance through upregulation of glucose uptake in skeletal muscle and improves hepatic steatosis in high-fat diet fed mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Nishimura T, Ishiba H, Seko Y, Okajima A, Fujii H, Tochiki N, Umemura A, Moriguchi M, Sumida Y, Mitsuyoshi H, Yasui K, Minami M, Okanoue T, Itoh Y
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 35 ページ: 550-61
  • DOI: 10.1111/liv.12645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum alanine aminotransferase predicts the histological course of non-alcoholic steatohepatitis in Japanese patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Mori K, Taketani H, Ishiba H, Hara T, Okajima A, Yamaguchi K, Moriguchi M, Mitsuyoshi H, Kanemsa K, Yasui K, Minami M, Imai S, Itoh Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12456.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors of malignancies and overall mortality in Japanese patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Taketani H, Kanemasa K, Ishiba H, Okajima A, Nishimura T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Mitsuyoshi H, Yasui K, Minami M, Itoh Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lower levels of insulin-like growth factor-1 standard deviation score are associated with histological severity of non-alcoholic fatty liver disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumida Y, Yonei Y, Tanaka S, Mori K, Kanemasa K, Imai S, Taketani H, Hara T, Seko Y, Ishiba H, Okajima A, Yamaguchi K, Moriguchi M, Mitsuyoshi H, Yasui K, Minami M, Itoh
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of PNPLA3 rs738409 variant (I148M) on hepatic steatosis, necroinflammation, and fibrosis in Japanese patients with chronic hepatitis C (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Kawaguchi T, Shima T, Mitsuyoshi H, Seki K, Sendo R, Mizuno M, Itoh Y, Matsuda F, Okanoue T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 'donations for decreased ALT (D4D)' prosocial behavior incentive scheme for NAFLD patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumida Y, Yoshikawa T, Tanaka S, Taketani H, Kanemasa K, Nishimura T, Yamaguchi K, Mitsuyoshi H, Yasui K, Minami M, Naito Y, Itoh Y
  • 雑誌名: Public Health 巻: 36 ページ: 629-34
  • DOI: 10.1093/pubmed/fdt098
  • 査読あり
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）におけるInflammasomeの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 光吉博則、安居幸一郎、原 祐、石破 博、岡嶋 亮、瀬古裕也、山口寛二、森口理久、角田圭雄、南 祐仁、伊藤義人
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-21
• [学会発表] C型肝炎におけるinflammasome活性化の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 光吉博則 安居幸一郎 西村健 山口寛二 森口理久 角田圭雄 南祐仁 伊藤義人
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-05-30