包括的エピゲノム解析に基づいた脂肪性肝疾患からの肝発癌予測因子の同定

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590997
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 西田 直生志 近畿大学, 医学部, 准教授 (60281755)
• 研究分担者: 波多野 悦朗 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80359801)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / エピゲノム

研究実績の概要

最初に、酸化的DNA損傷と癌抑制遺伝子(TSG)の異常メチル化、及び肝発癌との関連について検討した。
C型慢性肝炎（CHC）組織において、異常メチル化を持つTSG数が肝癌発生のリスクであることを明らかにした。さらに酸化的DNA損傷（8-OHdG）レベルが異常メチル化をもつTSG数と関連し、8-OHdGの産生部位でヒストン修飾が抑制型に変化する可能性が示された。一方、非ウイルス性 (NBNC) 肝癌例でも、酸化ストレスを介したエピゲノム変異が発癌に関わる可能性があるため、NBNC肝癌例での包括的エピゲノム解析と臨床的背景との関連を解析した。非癌部肝組織でのメチル化レベルに注目し、肝発癌のリスクと考えられる臨床背景と、非癌部でのメチル化レベルの関連を検討した。非癌部で、年齢によりメチル化レベルに差があるCpG、糖尿病歴で差あるCpGが抽出された。この内、肝癌細胞株の脱メチル化処理により、発現が回復する遺伝子が複数同定された。最終年度では、脂肪性肝疾患（NAFLD）からの発癌予測因子を同定するため、肝組織の8-OHdGレベルをサロゲートマーカーとし、臨床病理学的因子との対比を行った。変量解析では性別、身長、Fibrosis-4 (Fib-4) index、AST/ALT比、血清AFP値が肝細胞の8-OHdG量と相関していた。Fib-4 indexはAST/ALT比との交絡因子であるため、これを省いて多変量解析し、血清AFP値が独立して肝細胞の8-OHdG量と関連した。一方、病理学的因子ではballooningが8-OHdG強度と相関し（p=0.0021）、線維化ステージも8-OHdG強度と相関したが、ballooningが独立して、量依存的に8-OHdG強度と関連していた。さらに8-OHdG染色強度はその組織のメチル化TSG数と優位に相関していた（p=0.0362）。NAFLDにおいて、血清AFP値および組織のballooningが酸化的DNA損傷と相関し、TSGのエピゲノム変化を介した発癌予測因子になりうる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Heat shock protein A4/Apg-2 is required for stem/progenitor cell maintenance in intestinal inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Sakurai T, Kashida H, Mine H, Hagiwara S, Matsui S, Yoshida K, Nishida N, Watanabe T, Itoh K, Fujita J, Kudo M.
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Disease 巻: 21 ページ: 31-39
  • DOI: 10.1097/MIB.0000000000000244
  • 査読あり
• [雑誌論文] A bridge between multi-omics data and the management of hepatocellular carcinoma. Annals of Translational Medicine (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida N and Kudo M.
  • 雑誌名: Ann Transl Med. 巻: 3 ページ: 1
  • DOI: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cold-inducible RNA-binding protein (Cirp) promotes the development of liver cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Yada N, Watanabe T, Arizumi T, Hagiwara S, Ueshima K, Nishida N, Fujita J, Kudo M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/cas.12611.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of systems for assessment of post-therapeutic response to sorafenib for hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arizumi T, Ueshima K, Takeda H, Osaki Y, Hayaishi S, Takita M, Inoue T, Kitai S, Yada N, Hagiwara S, Minami Y, Sakurai T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49 ページ: 1578-1587
  • DOI: 10.1007/s00535-014-0936-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic Response Assessment of RFA for HCC: Contrast-enhanced US, CT and MRI. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minami Y, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: World J Gastroentel 巻: 20 ページ: 4160-4166
  • DOI: 10.3748/wjg.v20.i15.4160.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stress response protein Cirp links inflammation and tumorigenesis in colitis-associated cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kashida H, Watanabe T, Hagiwara S, Mizushima T, Iijima H, Nishida N, Higashitsuji H, Fujita J, Kudo M.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 74 ページ: 6119-6128
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide profiling of DNA methylation and tumor progression in human hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N*, Nishimura T, Nakai T, Chishina H, Arizumi T, Takita M, Kitai S, Yada N, Hagiwara S, Inoue T, Minami Y, Ueshima K, Sakurai T, Kudo M.
  • 雑誌名: Dig Dis. 巻: 32 ページ: 658-663
  • DOI: 10.1159/000367982
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the epigenetically inactivated genes in human hepatocellular carcinoma by integrative analyses of methylation profiling and pharmacological unmasking. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Chishina H, Arizumi T, Takita M, Kitai S, Yada N, Hagiwara S, Inoue T, Minami Y, Ueshima K, Sakurai T, Kudo M.
  • 雑誌名: Dig Dis. 巻: 32 ページ: 740-746
  • DOI: 10.1159/000368015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical features of vascular disorders associated with chronic hepatitis virus infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N and Kudo M
  • 雑誌名: Dig Dis. 巻: 32 ページ: 786-790
  • DOI: 10.1159/000368023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment response and tolerability in eldery patients with chronic hepatitis C: Subgroup analysis in ReGIT-J study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Enomoto H, Saito M, Aizawa N, Tsuda Y, Higuchi K, Okazaki K, Seki T, Kim S-R, Hongo Y, Jyomura H, Nishida N, Kudo M, Osaki Y and Nishiguchi S.
  • 雑誌名: J Virol Antivir Res 巻: 3 ページ: 2
  • DOI: 10.4172/2324-8955.1000125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma Measuring 2 cm or Smaller: Results and Risk Factors for Local Recurrence. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Inoue T, Kudo M, Chishina H, Arizumi T, Takita M, Kitai S, Yada N, Hagiwara S, Minami Y, Ueshima K, Nishida N, Murakami T.
  • 雑誌名: Dig Dis. 巻: 32 ページ: 670-677
  • DOI: 10.1159/000367999.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Duration of stable disease is associated with overall survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arizumi T, Ueshima K, Chishina H, Kono M, Takita M, Kitai S, Inoue T, Yada N, Hagiwara S, Minami Y, Sakurai T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Dig Dis. 巻: 32 ページ: 705-710
  • DOI: 10.1159/000368006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased blood flow after sorafenib administration is an imaging biomarker to predict overall survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arizumi T, Ueshima K, Chishina H, Kono M, Takita M, Kitai S, Inoue T, Yada N, Hagiwara S, Minami Y, Sakurai T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Dig Dis. 巻: 32 ページ: 733-739
  • DOI: 10.1159/000368013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of the Criteria of Transcatheter Arterial Chemoembolization Failure or Refractoriness in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma Proposed by the LCSGJ. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arizumi T, Ueshima K, Chishina H, Kono M, Takita M, Kitai S, Inoue T, Yada N, Hagiwara S, Minami Y, Sakurai T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 87 ページ: 32-36
  • DOI: 10.1159/000368143.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination Guidance of Contrast-Enhanced US and Fusion Imaging in Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma with Poor Conspicuity on Contrast-Enhanced US/Fusion Imaging. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Minami Y, Chishina H, Arizumi T, Takita M, Kitai S, Yada N, Inoue T, Hagiwara S, Ueshima K, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 87 ページ: 55-62
  • DOI: 10.1159/000368146.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrasound elastography correlates treatment response by antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yada N, Sakurai T, Minami T, Arizumi T, Takita M, Inoue T, Hagiwara S, Ueshima K, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 87 ページ: 118-123
  • DOI: 10.1159/000368155.
  • 査読あり
• [学会発表] 肝細胞癌に対してUS-US Fusionを用いたラジオ波焼灼術 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南康範、西田直生志、工藤正俊
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会 ワークショップ7「Navigationに基づいた肝細胞癌IVR治療の最前線」
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] Drug freeを目指したエンテカビルとPEG-IFNα2a/2b 48週併用療法の効果について (2015)
  • 著者名/発表者名: 萩原智、西田直生志、工藤正俊
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会 ワークショップ6「HBV感染におけるDrug freeを目指した基礎と臨床のブレークスルー」
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] Pathological feature, oxidative DNA damage and epigenetic alteration of tumor suppressor genes in non-alcoholic fatty liver disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Yada N, Arizumi T,Takita M, Kitai S, Inoue T, Hagiwara S,Minami Y, Sakurai T, Ueshima K, Kudo M
  • 学会等名: 65th Annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-11
• [学会発表] NBNC肝癌の背景肝におけるメチル化プロファイルと加齢および糖尿病の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志、工藤正俊
  • 学会等名: 第22回日本消化器関連学会週間(第18回日本肝臓学会大会) シンポジウム14「NBNC肝がんの諸問題」
  • 発表場所: 神戸国際展示場・ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-25
• [学会発表] Oxidative stress and epigenetic instability in human hepatocarcinogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N
  • 学会等名: 4th International Kyoto Liver Cancer Symposium. Eraly Morning Breakfast Workshop 3:Carcinogenesis, Genomics, Pathways and Targets
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-06-07 – 2014-06-08
  • 招待講演
• [学会発表] 肝細胞癌(HCC)合併の非代償性肝硬変患者に対する局所治療の有用性についての検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北井聡、工藤正俊、西田直生志、泉並木、坂元亨宇、松山裕、市田隆文、中島収、松井修、具英成、國土典宏、幕内雅敏
  • 学会等名: 第50回日本肝癌研究会 ワークショップ1「Child-Pugh C肝癌に対する治療」
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-06
• [学会発表] ヒト肝発癌における酸化ストレスとエピゲノム変異の関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 萩原智、西田直生志、工藤正俊
  • 学会等名: 第50回日本肝癌研究会 パネルディスカッッション2「ゲノム•エピゲノム解析に基づく肝癌診療の将来展望」
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-06
• [学会発表] 肝細胞癌におけるサイトケラチン19の発現とメチル化の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横道直佑、永坂岳司、西田直生志、久保田暢人、吉田一博、藤原裕子、藤智和、河合毅、谷口文崇、八木孝仁、藤原俊儀
  • 学会等名: 第50回日本肝癌研究会 パネルディスカッッション2「ゲノム•エピゲノム解析に基づく肝癌診療の将来展望」
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-06
• [学会発表] NASH/NAFLDモデルマウスの発癌過程における酸化的DNA損傷とエピゲノム変異の誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志、工藤正俊
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会 ワークショップ9: NAFLD/NASHにおける新知見と治療法の進歩
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2014-04-23 – 2014-04-26
• [学会発表] Serum microRNAs as diagnostic biomarkers for early colorectal neoplasms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Horimatsu T, Okugawa Y, Nishida N, Kou T, Kusaka T, Honjo H, Amanuma Y, Kikuchi O, Muto M, Goel A, Boland CR.
  • 学会等名: Annual meeting of the American Association for cancer research (AACR) 2014
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [図書] 肝癌におけるDNAメチル化プロファイリングの現状と意義, 肝胆膵 特集-肝胆膵腫瘍におけるバイオインフォマティクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志、工藤正俊
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: アークメディア
• [備考] 近畿大学医学部消化器内科研究内容
  • URL: http://www.med.kindai.ac.jp/shoukaki/research/index.html
• [備考] 研究業績2014
  • URL: http://www.med.kindai.ac.jp/shoukaki/research/2014.pdf